Arbeitsgruppe Coch

Dr. med. Christoph Coch

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Zone Nord, Gebäude 23
1. Etage Raum 802

 

Sekretariat: Petra Rochow
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Forschungsthemen

 

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit translationaler immunologischer Forschung und verbindet angewandte Grundlagenforschung mit präklinischer Entwicklung und klinischen Studien an Probanden/ Patienten.

 

Angewandte Grundlagenforschung
 

  1. Aktivierung des angeborenen Immunsystems zur Therapie von Tumoren und Infektionskrankheiten

    Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Frage, wie das menschliche Immunsystem durch eindringende Krankheitserreger aktiviert wird und wie diese Aktivierung pharmakologisch gesteuert bzw. nachgestellt werden kann, um so das Immunsystem gegen Tumorzellen oder Krankheitserreger gezielt zu aktivieren. Der Schwerpunkt liegt hierbei auf dem angeborenen Immunsystem. Dieses ist in der Lage Krankheitserreger über bestimmte charakteristische Warnmolekülen, so genannte Pathogen associated molecular pattern (= PAMPs), zu erkennen. PAMPs werden vom angeborenen Immunsystem über eine Vielzahl verschiedener Rezeptoren, den Pattern Recognition Receptors (PRR) erkannt. Unser besonderes Interesse gilt den PRR, die in der Lage sind pathogene Nukleinsäuren zu detektieren. Dazu gehören insbesondere die Toll-like Rezeptoren 3, 7, 8 und 9 sowie die zytosolischen Helikasen RIG-I und MDA5 sowie der DNA Rezeptor cGAS.

    In den letzten Jahren konnten wir zeigen, dass die therapeutische Aktivierung des Rezeptors RIG-I vor einer letalen Influenzavirus Infektion schützt (Coch et al. Mol Ther. 2017). Wir konnten beschreiben, dass RIG-I auch im Rahmen von Tumorerkrankungen ein vielversprechendes Target ist (Glas+Coch et al. Stem Cells 2013). Über eine Aktivierung von NK Zellen führt RIG-I zu einer starken anti-tumor Antwort  (Daßler-Plenker et al. Int J. Cancer 2019 und Daßler-Plenker et al. Oncoimmunology 2016).

    Neben dem Rezeptor RIG-I interessieren wir uns insbesondere für den Rezeptor TLR8, der in myeloiden Immunzellen exprimiert wird und durch pathogene Einzelstrang-RNA aktiviert wird. Wir konnten belegen, dass TLR8 durch RNA von Plasmodium falciparum infizierten Erythrozyten aktiviert wird. TLR8 führt in der Folge zur Induktion von Zytokinen (u.a. IL12p70, IL18, IFN gamma), die als protektiv im Rahmen einer Malaria beschrieben sind, aber auch mit der schweren Verlaufsform einer zerebralen Malaria in Verbindung gebracht werden. Anders als in den Mausmodellen war nur TLR8 aber kein anderer TLR dazu in der Lage (Coch C et al. Frontiers in Immunology 2019).

    Zukünftig wollen wir die Aktivierung von NK Zellen und das therapeutische Potential einer PRR Aktivierung weiter verstehen und die Ergebnisse bis zur Anwendung am Menschen weiter entwickeln (s.u. Präklinische Forschung und Klinische Studien).

 

  1. Extrazelluläre Vesikel als diagnostische Marker

    Gesunde und pathologisch veränderte Zellen setzen Extrazelluläre Vesikel (EV) frei, welche eine Vielzahl an Botenstoffen wie Proteine, Nukleinsäuren und Lipiden beinhalten. Diese beeinflussen nicht nur das umgebende Gewebe, in dem sie freigesetzt werden, sondern haben auch systemische Funktionen. EV sind im gesunden wie im pathologischen Kontext als Mediatoren in der interzellulären Kommunikation von großer Bedeutung. Ihre Funktion ist durch ihre spezifische Zusammensetzung bestimmt, die nicht allein Zelltyp-, sondern auch Kontext-abhängig ist und von Zellstress und Mutationen beeinflusst wird. EV pathologisch veränderter Zellen unterscheiden sich damit von EV gesunder Zellen. Aufgrund dieser Eigenschaft sind extrazelluläre Vesikel auch als Biomarker in der klinischen Diagnostik interessant.

    Ein derzeitiger Fokus der Arbeitsgruppe ist die Etablierung einer EV-basierten Diagnostik zum Therapieansprechen beim Glioblastom (GBM). Die Voraussage des Therapieansprechens und die zuverlässige Beurteilung eines Tumorrezidivs stellen beim GBM eine große Herausforderung dar und ein präzises Monitoring des Therapieerfolges ist (u.a. aufgrund des Phänomens der Pseudoprogression bei bildgebenden Verfahren) derzeit nicht zuverlässig möglich. Es besteht somit ein dringender medizinische Bedarf für weitere diagnostische, prognostische und prädiktive Marker.

    Ziel unserer Studien ist es, aus dem Serum gewonnene Extrazelluläre Vesikel zu isolieren und ihre Nutzbarkeit als Biomarker beim Glioblastom zu evaluieren. Hierzu charakterisieren wir die 50-150nm großen Vesikel hinsichtlich der Expression von Oberflächenmarkern sowie ihres RNA-Besatzes, um ein GBM-spezifisches EV-Profil zu identifizieren. Anhand eines solchen Profils kann es gelingen, tumorspezifische GBM-EV von EV gesunder Zellen zu unterscheiden und als Biomarker, die leicht zugänglich als „Liquid Biopsy“ aus Serum gewonnen werden können, zu nutzen.

 

Präklinische Forschung
 

Am Institut wurden in den letzten Jahren mehrere neue Liganden für Nukleinsäure erkennende PRR des angeborenen Immunsytems (s.o.) beschrieben, darunter spezifische Liganden für RIG-I, TLR7 und TLR8. Im Rahmen der präklinischen Forschung charakterisieren wir diese Liganden in enger Kooperation mit der AG Hartmann und versuchen sie für eine mögliche klinische Anwendung weiter zu entwickeln. Dafür charakterisieren wir die Liganden in vitro und in vivo in verschiedenen Zellsystemen und Tiermodellen hinsichtlich des therapeutischen Potentials sowie toxischer Effekte und entwickeln die pharmazeutische Formulierung für die Liganden. Zur weiteren Entwicklung des Liganden für den Rezeptor RIG-I konnte 2014 das Biotech Start up Rigontech gegründet werden, das 2017 von MSD aufgekauft worden ist.

 

Klinische Studien
 

In diesem Bereich nutzen wir die Situation, dass an unserem Institut neben der Laborforschung auch die Studienzentrale der Universität Bonn angesiedelt ist. Hierzu gehört auch eine spezialisierte Phase I Bettenstation auf der wir frühe klinische Studien durchführen können. Unsere AG ist sowohl in der Laborforschung als auch in der Studienzentrale tätig und kann somit die Grundlagenforschung mit der klinischen Forschung verbinden.

 

Unser Ziel ist es, neue therapeutische und diagnostische Ansätze in klinischen Studien für Probanden und Patienten zu entwickeln. Wir konnten in einer Phase III Studie für Glioblastompatienten mit methyliertem MGMT Promotor belegen, dass eine initiale Therapie mit der Chemotherapiekombination Temodal und Lomustine (CCNU) der Standardtherapie mit Temodal alleine überlegen ist (Herrlinger U. et al. Lancet 2019). Die Proben dieser Studie nutzen wir darüber hinaus zur Entwicklung von extrazellulären Vesikeln als diagnostische Marker (s.o. angewandte Grundlagenforschung 2). In einer Studie mit rekombinantem Interferon beta haben wir die Immunreaktion auf Typ I IFN in gesunden Probanden analysiert (Coenen M. et al. BMC Pharmacol Toxicol 2015).

Zukünftig wollen wir die immunologischen Ansätze aus dem Labor in klinischen Studien weiterverfolgen.

 

Wir freuen uns immer über Initiativbewerbungen von interessierten Bewerbern für eine Master-/ Doktorarbeit. Sprechen Sie uns gerne an.

 

Mitarbeiter*innen

 

Dagmar Christoph, TA

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Tel.: +49 (0)228-287 51155

Katrin Münzer, Med. Doktorandin

Tel.: +49 (0)228-287 51155

Bastian Putschli, TA

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Tel.: +49 (0)228-287 51155

Dr. rer. nat. Stephanie Rattay, PostDoc

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Tel.: +49 (0)228-287 51155

Dr. rer. nat. Katrin Reiners, PostDoc

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Tel.: +49 (0)228-287 51143

Dr. med. Theophilos Tzaridis, Assistenzarzt/Stipendiat

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Tel.: +49 (0)228-287 51277

 

Ausgewählte Literatur

 

  • Coch C, Hommertgen B, Zillinger T, Daßler-Plenker J, Putschli B, Nastaly M, Kümmerer BM, Scheunemann J, Schumak B, Specht S, Schlee M, Barchet W, Hoerauf A, Bartok E and Hartmann G. Human TLR8 senses RNA from Plasmodium falciparum-infected red blood cells which is required for the IFN-γ response in NK cells. Accepted by Frontiers in Immunology 2019.
     
  • Daßler-Plenker J, Paschen A, Putschli B, Rattay S, Schmitz S, Goldeck M, Bartok E, Hartmann G, Coch C. Direct RIG-I activation in human NK cells induces TRAIL-dependent cytotoxicity towards autologous melanoma cells. Int J Cancer. 2019 Apr 1;144(7):1645-1656.
     
  • Herrlinger U, Tzaridis T, Mack F, Steinbach JP, Schlegel U, Sabel M, Hau P, Kortmann RD, Krex D, Grauer O, Goldbrunner R, Schnell O, Bähr O, Uhl M, Seidel C, Tabatabai G, Kowalski T, Ringel F, Schmidt-Graf F, Suchorska B, Brehmer S, Weyerbrock A, Renovanz M, Bullinger L, Galldiks N, Vajkoczy P, Misch M, Vatter H, Stuplich M, Schäfer N, Kebir S, Weller J, Schaub C, Stummer W, Tonn JC, Simon M, Keil VC, Nelles M, Urbach H, Coenen M, Wick W, Weller M, Fimmers R, Schmid M, Hattingen E, Pietsch T, Coch C*, Glas M*; Neurooncology Working Group of the German Cancer Society. Phase III trial of CCNU/temozolomide (TMZ) combination therapy vs. standard TMZ therapy for newly diagnosed MGMT-methylated glioblastoma patients: the randomized, open–label CeTeG/NOA–09 trial. Lancet. 2019 Feb 16;393(10172):678-688
    *equally contributed last authorship
     
  • Coch C, Stümpel JP, LilienWaldau V, Wohlleber D, Kümmerer BM, Bekeredjian-Ding I, Kochs G, Garbi N, Herberhold S, Schuberth-Wagner C, Ludwig J, Barchet W, Schlee M, Hoerauf A, Bootz F, Staeheli P, Hartmann G, Hartmann E. RIG-I activation protects and rescues from lethal influenza virus infection and bacterial superinfection. Mol Ther. 2017 Jul 8. pii: S15250016(17)30317-9.
     
  • DaßlerPlenker J, Reiners KS, van den Boorn JG, Hansen HP, Putschli B, Barnert S, Schuberth-Wagner C, Schubert R, Tüting T, Hallek M, Schlee M, Hartmann G, Pogge von Strandmann E and Coch C. RIG-I activation induces the release of extracellular vesicles with anti-tumor activity. Oncoimmunology. 2016 Aug 19;5(10)
     
  • Coenen M, Hinze AV, Mengel M, Fuhrmann C, Lüdenbach B, Zimmermann J, Dykstra V, Fimmers R, Viviani R, Stingl J, Holdenrieder S, Müller M, Hartmann G, Coch C. Immune and miRNA-response to recombinant interferon beta-1a: a biomarker evaluation study to guide the development of novel type I interferon-based therapies. BMC Pharmacol Toxicol. 2015 Sep 22;16(1):25
     
  • SchuberthWagner C, Ludwig J, Bruder AK, Herzner AM, Zillinger T, Goldeck M, Schmidt T, Schmid-Burgk JL, Kerber R, Wolter S, Stümpel JP, Roth A, Bartok E, Drosten C, Coch C, Hornung V, Barchet W, Kümmerer BM, Hartmann G, Schlee M. A conserved histidine in RIG-I controls immune tolerance of N1-2'O-methylated cap1 self-RNA. Immunity 2015 Jul 21;43(1):4151.
     
  • Coch C, Lück C, Schwickart A, Putschli B, Renn M, Barchet W, Hartmann G and Schlee M. A human in vitro whole blood  assay to predict the systemic cytokine response to therapeutic oligonucleotides including siRNA. PLoS One. 2013 Aug 5;8(8):e71057.
     
  • Glas M*, Coch C*, Trageser D*, Daßler J, Simon M, Koch P, Mertens J, Quandel T, Gorris R, Reinartz R, Wieland A, Leinhaas A, Eisenreich R, Höfer H,, Keller M, von Lehe M, Pusch A, Roy K, Schlee M, Neumann H, Fimmers R, Herrlinger U, Brüstle O, Hartmann G, Besch B, Scheffler B. Targeting the cytosolic innate immune receptors RIG-I and MDA5 effectively counteracts cancer cell heterogeneity in glioblastoma. Stem Cells. 2013 Jun;31(6):1064-74. (JIF 7,78) *equally contributed first authorship
     
  • Coch C, Busch N, Wimmenauer V, Hartmann E, Janke M, AbdelMottaleb MM, Lamprecht A, Ludwig J, Barchet W, Schlee M, Hartmann G. Higher activation of TLR9 in plasmacytoid dendritic cells by microbial DNA compared with self-DNA based on CpG-specific recognition of phosphodiester DNA. J Leukoc Biol. 2009 Sep;86(3):663-70.
     
Publikationen