Arbeitsgruppe Hartmann

Arbeitsgruppenleiter

Prof. Dr. med.
Gunther Hartmann

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Phone.: +49 (0)228-287 16080
Fax: +49 (0)228-287 16094

Zone Nord, Gebäude 23
1. Etage Raum 706

 

Forschungsthemen

Unsere Forschung richtet sich hauptsächlich auf die Diskriminierung zwischen „selbst“ und „nicht-selbst“ mit besonderem Schwerpunkt auf der Erkennung fremder Nukleinsäuren durch Rezeptoren des angeborenen Immunsystems. Darunter fallen Nukleinsäuren, die aus Pathogenen stammen, aber auch solche aus beschädigten oder transformierten Zellen. Zu den bekanntesten Nukleinsäure-Sensoren gehören RIG-I, TLRs und cGAS/STING. 

RIG-I (retinoic acid-inducible gene I) ist ein zytosolischer Mustererkennungsrezeptor (engl. pattern recognition receptor, PRR), der virale RNA erkennt. Eine Aktivierung führt zur Induktion eines antiviralen Programms in der infizierten Zelle, die unter anderem die Produktion von Typ-I- Interferonen auslöst. Unser Institut konnte bereits zeigen, dass der Ligand für RIG-I ein kurzes, doppelsträngiges RNA-Molekül von mindestens 20 Nukleotiden Länge, einer blunt-end-Konformation und mit einer Triphosphatgruppe am 5‘-Ende ist (3pRNA).1,2 Dieser Ligand erwies sich in vorklinischen Studien zur Immuntherapie gegen Krebs und zur Protektion gegen virale Infektionen als sehr effektiv3-6. Ein an unserem Institut entwickelter RIG-I Ligand wird derzeit in einer internationalen klinischen Multicenter-Phase II Studie zur Immuntherapie von Tumoren getestet.3-6 . Die therapeutische Anwendung von RIG-I in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren, Chemotherapeutika oder Bestrahlung wird präklinisch weiter an unserem Institut untersucht. 

Liganden der Toll-like Rezeptoren (TLRs) bestehen aus einem breiten Spektrum an „fremden“ Strukturen, die nur in oder auf Mikroorganismen vorkommen. So sind TLR3, TLR7, TLR8 und TLR9 zum Beispiel für die Immunerkennung von pathogenen Nukleinsäuren verantwortlich. Unser derzeitiger Forschungsschwerpunkt liegt hier auf der viralen RNA-Erkennung durch TLR7 und TLR8. Mit dem zunehmenden Verständnis für die funktionellen Konsequenzen der TLR7- und TLR8-Aktivierung7-9 interessieren wir uns nun verstärkt für die Entwicklung von spezifischen und therapeutisch anwendbaren TLR7- und TLR8-Liganden. 

Ein anderer Fokus unseres Forschungsschwerpunkts liegt bei dem Schlüsselrezeptor zur Erkennung zytosolischer doppelsträngiger DNA, der zyklischen GMP-AMP Synthase (cGAS). Die anschließende Generierung von 2’-3’-cGAMP10 führt über eine STING-Aktivierung zu der Produktion von Typ-I-Interferonen und alarmiert so das Immunsystem.11 Erst vor kurzem konnten wir mit der Arbeitsgruppe von Martin Schlee aus unserem Institut zeigen, dass Y-förmige, strukturierte, einzelsträngige DNA, die in der cDNA von bestimmten Retroviren vorkommt, ebenfalls als Liganden für cGAS dienen können. 12

Unser Ziel ist es, aus der Grundlagenforschung heraus auch die klinischen Implikationen der neuen Erkenntnisse aus dem Forschungsgebiet der Nukleinsäure-Immunität herauszuarbeiten und weiterzuentwickeln. Studenten des Instituts haben zudem die Möglichkeit, an den Graduiertenprogrammen des Exzellenzcluster „ImmunoSensation“ und des Sonderforschungsbereichs Transregio 237 „Nukleinsäure-Immunität“, sowie an dem Bonn & Melbourne Graduiertenprogramm (GRK 2168) teilzunehmen.

 

 

Mitarbeiter*innen

 

Kübra Bayrak, TA

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Tel.: +49 (0)228-287 51210

Christian Hagen, TA

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Tel.: +49 (0)228-287 51602

Silke Lambing, Doktorandin

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Tel.: +49 (0)228-287 51722

Samira Marx, Doktorandin

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Tel.: +49 (0)228-287 51210

Patrick Müller, Biologielaborant

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Tel.: +49 (0)228-287 51602

Sidika Nteli Choussein, Spülkraft

Tel.: +49 (0)228-287 51277

 

 

Heike Prange, TA

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Tel.: +49 (0)228-287 51157

Soheila Riemann, TA

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Tel.: +49 (0)228-287 51153

Dr. rer. nat. Anja Wieland, PostDoc

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Tel.: +49 (0)228-287 51422

Dr. rer. nat. Thomas Zillinger, PostDoc

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Tel.: +49 (0)228-287 51421

 

 

Referenzen:

1) V. Hornung, J. Ellegast, S. Kim, K. Brzózka, A. Jung, H. Kato, H. Poeck, S. Akira, K.K. Conzelmann, M. Schlee, S. Endres, G. Hartmann, 5'-Triphosphate RNA is the ligand for RIG-I, Science 2006; 314(5801): 994-997.

2) M. Schlee, A. Roth, V. Hornung, C.A. Hagmann, V. Wimmenauer, W. Barchet, C. Coch, M. Janke, A. Mihailovic, G. Wardle, S. Juranek, H. Kato, T. Kawai, H. Poeck, K.A. Fitzgerald, O. Takeuchi, S. Akira, T. Tuschl, E. Latz, J. Ludwig, G. Hartmann, Recognition of 5' triphosphate by RIG-I helicase requires short blunt double-stranded RNA as contained in panhandle of negative-strand virus, Immunity 2009; 31(1): 25-34.

3) H. Poeck, R. Besch, C. Maihoefer, M. Renn, D. Tormo, S.S. Morskaya, S. Kirschnek, E. Gaffal, J. Landsberg, J. Hellmuth, A. Schmidt, D. Anz, M. Bscheider, T. Schwerd, C. Berking, C. Bourquin, U. Kalinke, E. Kremmer, H. Kato, S. Akira, R. Meyers, G. Häcker, M. Neuenhahn, D. Busch, J. Ruland, S. Rothenfusser, M. Prinz, V. Hornung, S. Endres, T. Tüting, G. Hartmann, 5'-Triphosphate-siRNA: turning gene silencing and Rig-I activation against melanoma, Nat. Med. 2008; 14(11): 1256-1263.

4) C. Engel, G. Brügmann, S. Lambing, L.H. Mühlenbeck, S. Marx, C. Hagen, D. Horváth, M. Goldeck, J. Ludwig, A.M. Herzner, J.W. Drijfhout, D. Wenzel, C. Coch, T. Tüting, M. Schlee, V. Hornung, G. Hartmann, J.G. Van den Boorn, RIG-I Resists Hypoxia-Induced Immunosuppression and Dedifferentiation, Cancer Immunol. Res. 2017; 5(6): 455-467.

5) J. Daßler-Plenker, K.S. Reiners, J.G. van den Boorn, H.P. Hansen, B. Putschli, S. Barnert, C. Schuberth-Wagner, R. Schubert, T. Tüting, M. Hallek, M. Schlee, G. Hartmann, E. Pogge von Strandmann, C. Coch, RIG-I activation induces the release of extracellular vesicles with antitumor activity, Oncoimmunology 2016; 5(10): e1219827.

6) C. Coch, J.P. Stümpel, V. Lilien-Waldau, D. Wohlleber, B.M. Kümmerer, I. Bekeredjian-Ding, G. Kochs, N. Garbi, S. Herberhold, C. Schuberth-Wagner, J. Ludwig, W. Barchet, M. Schlee, A. Hoerauf, F. Bootz, P. Staeheli, G. Hartmann, E. Hartmann, RIG-I Activation Protects and Rescues from Lethal Influenza Virus Infection and Bacterial Superinfection, Mol. Ther. 2017; 25(9): 2093-2103.

7) M. Berger, A. Ablasser, S. Kim, I. Bekeredjian-Ding, T. Giese, S. Endres, V. Hornung, G. Hartmann, TLR8-driven IL-12-dependent reciprocal and synergistic activation of NK cells and monocytes by immunostimulatory RNA, J. Immunother. 2009; 32(3): 262-271.

8) C.F. Yu, W.M. Peng, J. Oldenburg, J. Hoch, T. Bieber, A. Limmer, G. Hartmann, W. Barchet, A.M. Eis-Hübinger, N. Novak, Human plasmacytoid dendritic cells support Th17 cell effector function in response to TLR7 ligation, J. Immunol. 2010; 184(3): 1159-1167.

9) C. Coch, B. Hommertgen, T. Zillinger, J. Daßler-Plenker, B. Putschli, M. Nastaly, B.M. Kümmerer, J.F. Scheunemann, B. Schumak, S. Specht, M. Schlee, W. Barchet, A. Hoerauf, E. Bartok, G. Hartmann, Human TLR8 Senses RNA From Plasmodium falciparum-Infected Red Blood Cells Which Is Uniquely Required for the IFN-γ Response in NK Cells, Front. Immunol2019; 10: 371.

10) P. Gao, M. Ascano, Y. Wu, W. Barchet, B.L. Gaffney, T. Zillinger, A.A. Serganov, Y. Liu, R.A. Jones, G. Hartmann, T. Tuschl, D.J. Patel, Cyclic [G(2',5')pA(3',5')p] is the metazoan second messenger produced by DNA-activated cyclic GMP-AMP synthase, Cell 2013; 153(5): 1094-1107.

11) P. Gao, M. Ascano, T. Zillinger, W. Wang, P. Dai, A.A. Serganov, B.L. Gaffney, S. Shuman, R.A. Jones, L. Deng, G. Hartmann, W. Barchet, T. Tuschl, D.J. Patel, Structure-function analysis of STING activation by c[G(2',5')pA(3',5')p] and targeting by antiviral DMXAA, Cell 2013; 154(4): 748-762.

12) A.M. Herzner, C.A. Hagmann, M. Goldeck, S. Wolter, K. Kübler, S. Wittmann, T. Gramberg, L. Andreeva, K.P. Hopfner, C. Mertens, T. Zillinger, T. Jin, T.S. Xiao, E. Bartok, C. Coch, D. Ackermann, V. Hornung, J. Ludwig, W. Barchet, G. Hartmann, M. Schlee, Sequence-specific activation of the DNA sensor cGAS by Y-form DNA structures as found in primary HIV-1 cDNA, Nat. Immunol2015; 16(10): 1025-1033.

 

Publikationen