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Hypoxie und Entzündung

Leitung

PD Dr. rer.nat. Stilla Frede

  • Tel: 0228 287 14026
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Forschungsschwerpunkte

1) Anpassung von Zellen und Geweben an Sauerstoffmangel (Hypoxie)

Regulation von Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren (HIFs)

Abbildung 1:

Regulation von Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren (HIFs)

Hypoxie-induzierbare Transkriptionsfaktoren (HIFs) sind heterodimere Transkriptionsfaktor-komplexe, die die  Anpassung von Zellen an eine reduzierte Sauerstoffverfügbarkeit regulieren.

Bei ausreichend Sauerstoff (Normoxie) wird die konstitutiv exprimierte und produzierte a-Untereinheit des Transkriptionsfaktors ständig von Hydroxylasen (PHDs/ FIH) hydoxyliert (OH), wodurch die Bindung der Ubiquitin-Ligase pVHL an die a-Untereinheit vermittelt wird. Nach Ubiquitinilierung wird die a-Untereinheit im Proteasom degradiert. Unter hypoxischen Bedingungen entfällt die Hydroxylierung, die a-Untereinheit bleibt stabil und transloziert in den Zellkern. Dort bindet sie an die b-Untereinheit von HIF und steuert die Expression von Zielgenen, die die Anpassung an eine verminderte Sauerstoffversorgung ermöglichen.

2) Charakterisierung der Wechselwirkungen zwischen Hypoxie und Entzündung, insbesondere Charakterisierung der Rolle der Transkriptionsfaktoren Hypoxie-induzierbarer Faktor 1 und 2 (HIF-1 und HIF-2) bei inflammatorischen Prozessen.

3) Einfluss von Hypoxie und Inflammation auf Endothelfunktionen

    1) Einfluss des Alters von transfundierten EKs auf Funktion und Stabilität des Endothels unter hypoxischen und inflammatorische Bedingungen

    Abbildung 2:

    Die Zugabe von 20% Überstand von Erythrozytenkonzentraten (sRBC), die für 2 Tage oder 21 Tage gelagert wurden, erhöht die Permeabilität von mikrovaskulärem Endothel.

    sRBCs wurden unter normoxischen oder hypoxischen Bedingungen (1%O2) zu dichtgewachsenen Endothelzellen gegeben. Die Veränderung der Permeabilität wurde mittels der Durchlässigkeit des Zellrasens für FITC-Dextran gemessen. LPS diente als Positivkontrolle. Die durch sRBC oder LPS induzierte Erhöhung der Permeabilität ist unter hypoxischen Bedingungen   signifikant verstärkt. Ein Einfluss der Lagerdauer ist erkennbar, aber nicht signifikant.

    2) Wechselwirkung von kurzkettigen Fettsäuren (SCFAs) mit der  Funktion und Stabilität des Endothels unter inflammatorischen und hypoxischen Bedingungen

    3) Rolle von Immunrezeptoren auf den Metabolismus und die Hypoxietoleranz in verschiedenen Zellpopulationen

    Leitung / Ansprechpartner inkl. Kontaktdaten

    PD Dr. rer.nat. Stilla Frede

    • Tel: 0228 287 14026
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    Weitere wichtige Mitarbeiter

    • Dr. med.vet. Katrin Stein
    • Frank Splettstoesser
    • Alexandra Casalter
    • Jan Kleiner
    • KAI: Dr. Christina Weisheit, PD Dr. Tobias Hilbert, PD Dr. Markus Velten

    • UKB: Kardiochirurgie: PD Dr. D. Dürr

    • UKB: Neonatalogie: PD Dr. H. Sabir           

    • UKB: Molekulare Kardiologie: PD Dr. F. Jansen

    • UKB: Klinik für Kieferorthopädie: PD Dr. S. Memmert

    • Israel: Prof. Dr. R. Abramovitch, Hadassah Medical Center, Jerusalem

    • Zürich: Prof. Dr. M. Gassmann, VetSuisse, Institut für Physiologie

       

    • Matot I, Nachmansson N, Duev O, Schulz S, Schroeder-Stein K, Frede S, Abramovitch R. Impaired liver regeneration after hepatectomy and bleeding is associated with a shift from hepatocyte proliferation to hypertrophy.FASEB J. 2017 Dec;31(12):5283-5295. Epub 2017 Aug 8.
    • Scheck M, Velten M, Klaschik S, Soehle M, Frede S, Gehlen J, Hoch J, Mustea A, Hoeft A, Hilbert T. Differential modulation of endothelial cell function by fresh frozen plasma. Life Sci. 2020 Aug 1;254:117780. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117780. Epub 2020 May 12.
    • Gehlen J, Klaschik S, Neumann C, Keyver-Paik MD, Mustea A, Soehle M, Frede S, Velten M, Hoeft A, Hilbert T. Dynamic changes of angiopoietins and endothelial nitric oxide supply during fluid resuscitation for major gyn-oncological surgery: a prospective observation. J Transl Med. 2020 Jan 31;18(1):48. doi: 10.1186/s12967-020-02236-9.
    • Klaschik S, Gehlen J, Neumann C, Keyver-Paik MD, Soehle M, Frede S, Velten M, Hoeft A, Hilbert T. Network of Mediators for Vascular Inflammation and Leakage Is Dysbalanced during Cytoreductive Surgery for Late-Stage Ovarian Cancer.Mediators Inflamm. 2019 Jul 17;2019:5263717. eCollection 2019.
    • Hilbert T, Duerr GD, Hamiko M, Frede S, Rogers L, Baumgarten G, Hoeft A, Velten M. Endothelial permeability following coronary artery bypass grafting: an observational study on the possible role of angiopoietin imbalance. Crit Care. 2016 Mar 6;20:51.
    • Gölz L, Memmert S, Rath-Deschner B, Jäger A, Appel T, Baumgarten G, Götz W, Frede S Hypoxia and P. gingivalis synergistically induce HIF-1 and NF-κB activation in PDL cells and periodontal diseases. Mediators Inflamm. 2015;2015:438085. Epub 2015 Mar 15.
    • Schäfer ST, Frede S, Winning S, Bick A, Roshangar P, Fandrey J, Peters J, Adamzik M Hypoxia-inducible factor and target gene expression are decreased in patients with sepsis: prospective observational clinical and cellular studies. Anesthesiology. 2013 Jun;118(6):1426-36.
    • Winning S, Splettstoesser F, Fandrey J, Frede S. Acute hypoxia induces HIF-independent monocyte adhesion to endothelial cells through increased intercellular adhesion molecule-1 expression: the role of hypoxic inhibition of prolyl hydroxylase activity for the induction of NF-kappa B. J Immunol. 2010 Aug 1;185(3):1786-93.
    • Frede S, Berchner-Pfannschmidt U, Fandrey J. Regulation of Hypoxia-inducible Factors During Inflammation. Methods in Enzymology 2007, Vol. 435, Chapter21: 406-417.
    • Lehrpreis der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät 2019 für die Lehre im Studiengang Molekulare Biomedizin

    Aktuell keine

    • Now a Nobel gas: oxygen.
      Fandrey J, Schödel J, Eckardt KU, Katschinski DM, Wenger RH. Pflugers Arch. 2019 Dec;471(11-12):1343-1358. doi: 10.1007/s00424-019-02334-8.

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