Translationale Forschung

1. Phänotypische Plastizität von Tumorzellen

Tumorzellplastizität bezeichnet die Fähigkeit von Tumorzellen, ihren Phänotyp reversibel zu verändern. Phänotypische Plastizität erklärt einen großen Teil der nicht-genetischen (adaptiven) Resistenz gegenüber zielgerichteten und Immuntherapien. Statt einer Resistenzmutation im Zielmolekül wechseln Zellen in einen Zustand, in dem der blockierte Signalweg nicht mehr onkogen treibend ist — der Tumor umgeht das Target, statt es zu verändern. Epigenetische Mechanismen sind hieran maßgeblich beteiligt. Aus dem Verständnis der Plastizität ergeben sich mehrere therapeutische Ansatzpunkte, die sich grob in vier Strategien gliedern lassen: den Zustandswechsel verhindern, ihn erzwingen (Differenzierung), die Verwundbarkeit des neuen Zustands ausnutzen, oder die Dynamik therapeutisch steuern. Die Untersuchung epigenetischer Plastizität im Kontext zielgerichteter und Immuntherapien ist ein Schwerpunkt unserer translationalen Forschung, an dem wir in enger Kooperation mit der Klinik für Dermatoonkologie und Phlebologie (Prof. Jennifer Landsberg) arbeiten.

Projektleitung: Prof. Dr. rer. nat. Dimo Dietrich; Enable JavaScript to view protected content.

2. Biomarkerentwicklung in der Onkologie

^{Mikromilieu in einem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs mit Tumorblutbefäßen (CD31-Markierung)}

Ein Biomarker ist ein messbarer Indikator, der eine Aussage über einen Krankheitszustand zulässt. Mittels Biomarker kann eine personalisierte Therapiesteuerung ermöglicht werden, indem individuell die geeignete Therapie mit dem größten Nutzen für den Patienten bestimmt werden kann. Epigenetische Biomarker, insbesondere DNA-Methylierungsbiomarker, sind vielversprechende Kandidaten für eine klinische Anwendung in der Präzisionsmedizin. Gegenwärtige Schwerpunkte unserer Biomarkerforschung und -entwicklung sind Blut-basierte DNA-Methylierungsbiomarker für die Tumorfrüherkennung (Vorsorge/Screening), Früherkennung von Rezidiven in der Tumornachsorge sowie das Monitoring des Ansprechens auf Chemo-, zielgerichtete und Immuntherapien sowie Gewebe-basierte DNA-Methylierungsbiomarker für die Prädiktion des Ansprechens von Tumoren auf Immuntherapien (z.B. Immuncheckpoint-Inhibitoren) und zielgerichtete Therapien (z.B. Kinase-Inhibitoren).

Aktuell verfolgen wir das Ziel, einen verbesserten Test zur Detektion minimaler Resterkrankung (MRD) für Humane Papillomviren (HPV)-negative Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome (HNSCC) auf Basis zellfreier zirkulierender Tumor-DNA zu entwickeln, da der frühe MRD-Nachweis nach kurativ intendierter Resektion darüber entscheiden kann, welche Patienten von einer adjuvanten Behandlung profitieren. Vorgesehen ist ein tumor-uninformierter, multimodaler Ansatz, der drei für HPV-negative HNSCC charakteristische molekulare Merkmale kombiniert: aberrante DNA-Methylierung, häufige Hotspot-Mutationen in TP53, PIK3CA, CDKN2A und HRAS sowie Amplifikationen der Chromosomenarme 3q, 11q13 und 8q,

	DFG-Sachbeihilfe DI 2113,
	Projektleitung: Prof. Dr. rer. nat. Dimo Dietrich; Enable JavaScript to view protected content.

3. Mikrovaskuläre und immunmodulierende Strategien in der Otologie

Trotz geringer Insertionstiefe der Elektrodenträger, schonender Operationstechniken und intraoperativer Glucocorticoidapplikation kann es durch Cochlea-Implantation bei Resthörigkeit (hCI) zu Beeinträchtigung oder Verlust des Restgehörs kommen. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zur Entwicklung otoprotektiver Ansätze sind bislang im Detail noch unverstanden.

In umfangreichen Vorarbeiten wurde erstmalig gezeigt, das neben der Beeinträchtigung der Mikrozirkulation, die durch nitrosativen Stress induzierte Hemmung zytoprotektiver Mechanismen bei Schädigungen des Innenohrs involviert ist. Dabei ist Stickstoffmonoxid (NO) in der Lage, die Expression des zytoprotektiven Apoptoseinhibitorproteins Survivin im Innenohr, einschliesslich der lateralen Cochleawand, dem Ort der funktionellen cochleären Mikrozirkulation des Corti-Organs, zu modulieren. Auf welche Weise diese Regelkreise bei einem Implantationstrauma Mikrozirkulation und Hörerhalt beeinflussen und über welche Signalwege sie otoprotektiv oder ototoxisch wirken, ist unbekannt.

Basierend auf den Vorarbeiten wird postuliert, dass es bei hCI zu einer Schädigung der lateralen Cochleawand kommt, was zur Beeinträchtigung der cochleären Mikrozirkulation, zur eNOS/iNOS-induzierten NO-Bildung und so zu einer Modulation der Survivinexpression führt. Diese Stressbedingungen können einen Hörverlust oder auch einen intrinsischen Schutzmechanismus auslösen. Es soll daher erstmalig die Bedeutung des Survivin-NO-Signalweges bei hCI untersucht werden. Arbeitsziele sind: (1) Erfassung von Veränderungen der Mikrozirkulation und der Hörfunktion; (2) Messung der Endothelaktivierung und der NO-Bildung; (3) Analyse hCI-assoziierter, NO-Effekte auf Survivin-modulierende Signalkaskaden; (4) Relevanz einer gezielten Survivin-Inhibition für die hCI-assoziierte Hörschädigung; (5) statistische Korrelationsanalysen hCI-induzierter Effekte auf Parameter der Hörfunktion, der Mikrozirkulation, der Endothelaktivierung sowie auf NO-Bildung und Expressionsmuster Survivin-assoziierter otoprotektiver Proteine; (6) Modulation des Survivin-NO-Signalweges und der Mikrozirkulation als potenzielle Otoprotektionsstrategie durch lokale Applikation chemischer NO-Inhibitoren/-Donoren sowie durch systemische inhalative NO-Applikation im Vergleich zur lokalen Glucocorticoidapplikation.

Die experimentellen Untersuchungen mit basaler Elektrodeninsertion erfolgen am Tiermodell normalhörender Meerschweinchen sowie konditioneller Survivin-knock-out Mausmodelle. Die Analysen beeinhalten Audiometrie, in-vivo-Fluoreszenzmikroskopie, die Applikation Survivin-reduzierender liposomaler Nanocarrier sowie Immunhistochemie und Laser capture-Mikrodissektion.

Das Vorhaben zielt auf die Erarbeitung eines grundlegenden Verständnisses otologischer Schädigungs- und Schutzmechanismen zur weiterführenden Etablierung neuartiger translationaler Otoprotektionstrategien ab.
 

	DFG-Sachbeihilfe STR 1014,
	Projektleitung: Prof. Dr. med. Sebastian Strieth; Enable JavaScript to view protected content.

Darüber hinaus konnten wir in der Vergangenheit auch andere mögliche Pathomechanismen der Innenohrschwerhörigkeit identifizieren. Dementsprechend beschäftigen wir uns auch mit immunmodulierenden Behandlungen zur Wiederherstellung der Hörfunktion.

4. Elektrisch-vestibuläre Kostimulation durch Cochleaimplantate

Im letzten Jahrzehnt wurden auf der Grundlage von Cochleaimplantaten (CI) Prototypen für die Rehabilitation von Patienten mit bilateralem Vestibularisausfall entwickelt – die Vestibularisimplantate. Ein Vestibularisausfall führt zu chronischer Instabilität verbunden mit einem erhöhten Sturzrisiko. Bei der Vestibularisimplantat-Entwicklung standen vor allem die Implantation der Bogengänge und die Wiederherstellung des vestibulookulären Reflexes (VOR) im Vordergrund, wohingegen die für die posturale Kontrolle (Kontrolle von Stand und Gang) äußerst wichtige Otolithenfunktion und ihre Rehabilitation durch elektrische Stimulation bisher wenig erforscht ist.

Neben der elektrischen vestibulären Stimulation durch Vestibularisimplantate besteht auch die Möglichkeit der vestibulären Kostimulation durch ein CI, welches klinisch durch die Ableitung elektrisch ausgelöster vestibulär evozierter myogener Potentiale (e-VEMPs) nachgewiesen werden kann. Bisher ist allerdings unbekannt, welchen Einfluss diese auf die posturale Kontrolle hat. Insbesondere bei einer Otolithen-Schädigung infolge der CI-Operation selbst wäre die Möglichkeit der vestibulären CI-Kostimulation eine wichtige Möglichkeit, um das Gleichgewicht zu verbessern und das Sturzrisiko zu reduzieren. Hierdurch könnte eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen erreicht werden. In dieser Studie soll daher der Einfluss der elektrischen vestibulären CI Kostimulation auf das Gleichgewicht untersucht werden.

Aktuell wird das Projekt durch die DFG gefördert (FR 4610/2-1).

	DFG-Sachbeihilfe FR 4610,
	Projektleitung: Dr. rer. nat. Laura Fröhlich;Enable JavaScript to view protected content.

5. Neue nanobiomedizinische Ansätze zur Optimierung von medikamentösen Tumortherapien und Biomaterialien von Neuroprothesen

Nanotechnologien bieten die Möglichkeit neuer zielgerichteter Therapien. Zur Verbesserung medikamentöser Tumortherapien beschäftigen wir uns in diesem Zusammenhang mit liposomalen Trägerformulierungen.  Durch neuartige Wirkstoffträger können eine bessere Pharmakokinetik von Medikamenten, eine erhöhte Wirksamkeit und weniger Nebenwirkungen erreicht werden.

Aber auch zur Modifikation von Biomaterialien eignen sich nanobiomedizinische Ansätze, sodass wirkstoffbeladene Elektrodenträger von Cochlea-Implantaten denkbar sind. Hierbei geht es vor allem um einen verbesserten Hörerhalt und den langfristigen Erhalt der Implantatfunktion dieser Neuroprothesen.

Um diese Ansätze erfolgreich umzusetzen, kooperieren wir mit Prof. Matthias Barz von der Universität Leiden (Leiden Academic Centre for Drug Research / LACDR; NL), der dort die Division of BioTherapeutics leitet und neue Drug delivery-Systeme aus Polypept(o)iden entwickelt.

Projektleitung: Prof. Dr. med. Sebastian Strieth; Enable JavaScript to view protected content.