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Translationale Forschung

Translationale Forschung findet an der Schnittstelle zwischen präklinischer Grundlageforschung und klinischer Entwicklung statt. An unserer Universitätsklinik für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde arbeiten wir darauf hin, Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung für konkrete klinische Anwendungen zu nutzen. Gegenwärtige Schwerpunktprojekte mit unmittelbarem klinischem Bezug sind:

1. Biomarkerentwicklung in der Onkologie

Ein Biomarker ist ein messbarer Indikator, der eine Aussage über einen Krankheitszustand zulässt. Mittels Biomarker kann eine personalisierte Therapiesteuerung ermöglicht werden, indem individuell die geeignete Therapie mit dem größten Nutzen für den Patienten bestimmt werden kann. Epigenetische Biomarker, insbesondere DNA-Methylierungsbiomarker, sind vielversprechende Kandidaten für eine klinische Anwendung in der Präzisionsmedizin. Gegenwärtige Schwerpunkte unserer Biomarkerforschung und -entwicklung sind:

Mikromilieu in einem Plattenepithelkarzinom

Mikromilieu in einem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs mit Tumorblutbefäßen (CD31-Markierung)

  • Blut-basierte DNA-Methylierungsbiomarker für die Tumorfrüherkennung (Vorsorge/Screening), Früherkennung von Rezidiven in der Tumornachsorge sowie das Monitoring des Ansprechens auf Chemo-, zielgerichtete und Immuntherapien.
  • Gewebe-basierte DNA-Methylierungsbiomarker für die Prädiktion des Ansprechens von Tumoren auf Immuntherapien (z.B. Immuncheckpoint-Inhibitoren) und zielgerichtete Therapien (z.B. Tyrosinkinase-Inhibitoren).
  • Grundlagen der Epigenetik maligner Tumoren mit Fokus auf die Tumorimmunologie und das Tumormikromilieu.

2. Mikrovaskuläre und immunmodulierende Strategien in der Otologie

Trotz geringer Insertionstiefe der Elektrodenträger, schonender Operationstechniken und intraoperativer Glucocorticoidapplikation kann es durch Cochlea-Implantation bei Resthörigkeit (hCI) zu Beeinträchtigung oder Verlust des Restgehörs kommen. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zur Entwicklung otoprotektiver Ansätze sind bislang im Detail noch unverstanden.

In umfangreichen Vorarbeiten wurde erstmalig gezeigt, das neben der Beeinträchtigung der Mikrozirkulation, die durch nitrosativen Stress induzierte Hemmung zytoprotektiver Mechanismen bei Schädigungen des Innenohrs involviert ist. Dabei ist Stickstoffmonoxid (NO) in der Lage, die Expression des zytoprotektiven Apoptoseinhibitorproteins Survivin im Innenohr, einschliesslich der lateralen Cochleawand, dem Ort der funktionellen cochleären Mikrozirkulation des Corti-Organs, zu modulieren. Auf welche Weise diese Regelkreise bei einem Implantationstrauma Mikrozirkulation und Hörerhalt beeinflussen und über welche Signalwege sie otoprotektiv oder ototoxisch wirken, ist unbekannt.

Basierend auf den Vorarbeiten wird postuliert, dass es bei hCI zu einer Schädigung der lateralen Cochleawand kommt, was zur Beeinträchtigung der cochleären Mikrozirkulation, zur eNOS/iNOS-induzierten NO-Bildung und so zu einer Modulation der Survivinexpression führt. Diese Stressbedingungen können einen Hörverlust oder auch einen intrinsischen Schutzmechanismus auslösen. Es soll daher erstmalig die Bedeutung des Survivin-NO-Signalweges bei hCI untersucht werden. Arbeitsziele sind: (1) Erfassung von Veränderungen der Mikrozirkulation und der Hörfunktion; (2) Messung der Endothelaktivierung und der NO-Bildung; (3) Analyse hCI-assoziierter, NO-Effekte auf Survivin-modulierende Signalkaskaden; (4) Relevanz einer gezielten Survivin-Inhibition für die hCI-assoziierte Hörschädigung; (5) statistische Korrelationsanalysen hCI-induzierter Effekte auf Parameter der Hörfunktion, der Mikrozirkulation, der Endothelaktivierung sowie auf NO-Bildung und Expressionsmuster Survivin-assoziierter otoprotektiver Proteine; (6) Modulation des Survivin-NO-Signalweges und der Mikrozirkulation als potenzielle Otoprotektionsstrategie durch lokale Applikation chemischer NO-Inhibitoren/-Donoren sowie durch systemische inhalative NO-Applikation im Vergleich zur lokalen Glucocorticoidapplikation.

Die experimentellen Untersuchungen mit basaler Elektrodeninsertion erfolgen am Tiermodell normalhörender Meerschweinchen sowie konditioneller Survivin-knock-out Mausmodelle. Die Analysen beeinhalten Audiometrie, in-vivo-Fluoreszenzmikroskopie, die Applikation Survivin-reduzierender liposomaler Nanocarrier sowie Immunhistochemie und Laser capture-Mikrodissektion.

Das Vorhaben zielt auf die Erarbeitung eines grundlegenden Verständnisses otologischer Schädigungs- und Schutzmechanismen zur weiterführenden Etablierung neuartiger translationaler Otoprotektionstrategien ab.
 

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3. Neue nanobiomedizinische Ansätze zur Optimierung von medikamentösen Therapien in der Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde

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