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Arbeitsgruppe Hartmann

Arbeitsgruppenleiter

Prof. Dr. med. Gunther Hartmann

Prof. Dr. med. Gunther Hartmann

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Tel.: +49 228 287-16080
Fax: +49 228 287-16094

Zone Nord, Gebäude 12
1. Etage Raum 408

CV

Unsere Forschung richtet sich hauptsächlich auf die Unterscheidung zwischen „selbst“ und „nicht-selbst“, mit besonderem Schwerpunkt auf der Erkennung fremder Nukleinsäuren durch Rezeptoren des angeborenen Immunsystems. Darunter fallen Nukleinsäuren, die aus Pathogenen stammen, aber auch solche aus beschädigten oder transformierten Zellen. Zu den bekanntesten Nukleinsäure-Sensoren gehören RIG-I, TLR3/7/8 und 9, MDA5 und cGAS/STING.

RIG-I (retinoic acid-inducible gene I) ist ein zytosolischer Mustererkennungsrezeptor (engl. pattern recognition receptor, PRR), der virale RNA erkennt. Eine Aktivierung führt zur Induktion eines antiviralen Programms in der infizierten Zelle, die unter anderem die Produktion von Typ-I- Interferonen auslöst. Unser Institut konnte bereits zeigen, dass der Ligand für RIG-I ein kurzes, doppelsträngiges RNA-Molekül von mindestens 20 Nukleotiden Länge, einer blunt-end-Konformation und mit einer Triphosphatgruppe am 5‘-Ende ist (3pRNA). Dieser Ligand erwies sich in vorklinischen Studien zur Immuntherapie gegen Krebs und zur Protektion gegen virale Infektionen als sehr effektiv. Ein an unserem Institut entwickelter RIG-I Ligand wird derzeit in einer internationalen klinischen Multicenter-Phase II Studie zur Immuntherapie von Tumoren getestet. Die therapeutische Anwendung von RIG-I in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren, Chemotherapeutika oder Bestrahlung wird präklinisch weiter an unserem Institut untersucht.

Ein Fokus unserer Arbeitsgruppe ist die angeborene Immunität weshalb wir uns mit der Synthese neuer RIG-I Liganden beschäftigen. Hierzu setzen wir spezielle Nukleinsäure-Komponenten ein, welche wir im eigenen Nukleinsäure-Synthese-Labor unter Anwendung hochmoderner Forschungsansätze herstellen. Dazu untersuchen wir, wie die Stabilität des Liganden erhöht werden kann und ob eine bestimmte räumliche Anordnung mehrerer minimal Liganden zu einer erhöhten RIG-I Stimulation führen kann. 

Liganden der Toll-like Rezeptoren (TLRs) bestehen aus einem breiten Spektrum an „fremden“ Strukturen, die nur in oder auf Mikroorganismen vorkommen. So sind TLR3, TLR7, TLR8 und TLR9 zum Beispiel für die Immunerkennung von pathogenen Nukleinsäuren verantwortlich. Unser derzeitiger Forschungsschwerpunkt liegt hier auf der viralen RNA-Erkennung durch TLR7 und TLR8. Mit dem zunehmenden Verständnis für die funktionellen Konsequenzen der TLR7- und TLR8-Aktivierung interessieren wir uns nun verstärkt für die Entwicklung von spezifischen und therapeutisch anwendbaren TLR7- und TLR8-Liganden.

Ein anderer Fokus unseres Forschungsschwerpunkts liegt bei dem Schlüsselrezeptor zur Erkennung zytosolischer doppelsträngiger DNA, der zyklischen GMP-AMP Synthase (cGAS). Die anschließende Generierung von 2’-3’-cGAMP führt über eine STING-Aktivierung zu der Produktion von Typ-I-Interferonen und alarmiert so das Immunsystem. Erst vor kurzem konnten wir mit der Arbeitsgruppe von Martin Schlee aus unserem Institut zeigen, dass Y-förmige, strukturierte, einzelsträngige DNA, die in der cDNA von bestimmten Retroviren vorkommt, ebenfalls als Liganden für cGAS dienen können.

Unser Ziel ist es, aus der Grundlagenforschung heraus auch die klinischen Implikationen der neuen Erkenntnisse aus dem Forschungsgebiet der Nukleinsäure-Immunität herauszuarbeiten und weiterzuentwickeln.

Kombinationstherapien mit RIG-I-Aktivierung

Die Aktivierung von Rezeptoren des angeborenen Immunsystems stellt eine effektive Option für die Therapie von Krebserkrankungen dar, indem lokal anti-tumorale Cytokine, wie z.B. Interferone, induziert werden und über spezifische Chemokine Effektor T- und NK-Zellen in den Tumor rekrutiert werden können. Insbesondere der RNA Rezeptor RIG-I ist ein attraktives Ziel, da er im Gegensatz zu den anderen Rezeptoren auf beinahe allen kernhaltigen Körperzellen exprimiert wird und seine Aktivierung spezifisch in Tumorzellen den programmierten Zelltod auslösen kann. Wir beschäftigen uns seit Langem mit den anti-tumoralen Möglichkeiten von RIG-I und haben innerhalb der Ausgründung Rigontec GmbH einen RIG-I Liganden von der universitären Forschung bis zu klinischen Studien im Menschen entwickelt.

Checkpoint Inhibitoren (CPIs) stellen einen der größten Fortschritte der Onkologie in den letzten Jahren dar. Sie wirken, indem Bremsen des Immunsystems, sog. Immune Checkpoints gelöst werden. Dabei wirken sie besonders in sog. „heißen“ Tumoren, d.h. solchen, in denen bereits eine Immunreaktion gegen den Tumor stattfindet, die aber nicht ausreicht um ihn zu zerstören. Dagegen sprechen „kalte Tumore“ ohne eine Immunreaktion schlecht an. Die Aktivierung des angeborenen Immunsystems kann „kalte“ Tumore „heiß“ machen und so die Ansprechraten von CPIs steigern. Wir erforschen solche Kombinationstherapien die sowohl klassische CPIs als neue Wirkstoffe enthalten.

Tumore entwickeln eine Reihe von Mechanismen, um sich vor der Zerstörung durch das Immunsystem zu schützen. Eine besonders unerwartete Reaktion, die wir gefunden haben, war, dass Melanomzellen ihre Differenzierung verlieren, wenn sie Entzündungsmolekülen ausgesetzt sind und sich so dem Zugriff von tumorspezifischen T-Zellen entziehen können. Wir wollen solche Resistenzmechanismen besser verstehen und untersuchen wie Tumore einer Aktivierung des angeborenen Immunsystems entkommen. Dies liefert die Grundlage um Therapieresistenzen zu verhindern.

Agonisten endosomaler TLRs als Vakzin-Adjuvanzien

Die Entwicklung neuer Immun-Adjuvanzien und Vakzinierungsstrategien ist von zentraler Bedeutung zur erfolgreichen Behandlung von lebensbedrohenden Infektionen und Tumorerkrankungen. Die gezielte Aktivierung des angeborenen Immunsystems durch die Ansteuerung sogenannter endosomaler TLRs stellt dabei eine sehr attraktive therapeutische Möglichkeit dar.

Unsere Arbeitsgruppe konnte in den letzten Jahren hoch-spezifische und sehr effiziente Liganden für eine Anzahl dieser Rezeptoren, insbesondere für TLR7 und TLR8 identifizieren. Da die Aktivierung der beiden Rezeptoren unterschiedliche Auswirkungen auf die Art der induzierten Immunantwort hat, können wir nun mit Hilfe unserer Liganden das Immunsystem ganz gezielt auf unterschiedliche Art und Weise modulieren.

In Kooperation mit anderen nationalen und internationalen Laboren erfolgt derzeit die Testung der vielversprechendsten Liganden als Vakzinadjuvanz in unterschiedlichen Tiermodellen wie Frettchen (Influenza), Murmeltieren (Hepatitis B) und humanisierten Mäusen (HIV). Ziel des translational-immunologischen Projektes ist die Übertragung unserer Grundlagenforschung in die hoffentlich erfolgreiche, klinische Anwendung.

In-situ-Selbstimpfung gegen Papillomavirus zur Vorbeugung von Hautkrebs

Humane Papillomviren (HPV) sind kleine, unbehüllte dsDNA Viren mit einem ∼8000 bp zirkulärem Genom. Derzeit sind über 200 HPV-Typen identifiziert, die in die Subgruppen Alpha, Beta, Gamma, Mu und Nu unterteilt werden. Infektionen der Haut mit diversen betaHPV Subtypen pro Individuum finden bereits im frühen Kindheitsalter statt, da die Viren Bestandteil der normalen mikrobiologischen Hautflora sind. In immunkompetenten Individuen werden persistente HPV Infektionen der Haut gut kontrolliert und verlaufen größtenteils asymptomatisch. Problematisch sind die Infektionen jedoch bei immunsupprimierten Patienten. Immunsuppression führt zu höheren betaHPV Mengen auf der Haut und zu einem signifikant erhöhten Hautkrebsrisiko. Im Gegensatz zu den genitalen HPV-Formen (z.B. HPV16/18 assoziiert mit Gebärmutterhalskrebs), steht insbesondere aufgrund der vielfältigen Subtypen für betaHPV kein etablierter Impfstoff zur Verfügung.

Wir untersuchen ob durch die therapeutische Aktivierung von PRRs mittels spezifischer Liganden in Kombination mit einem replizierenden Virus die physiologische Aktivierung des Immunsystems in Immunsupprimierten wiederhergestellt werden kann. Dies würde zu einer endogenen Impfung und folglich zur Eradikation des Viruses bzw. zur Reduktion der Viruslast führen, ohne dass der genaue persistierende betaHPV-Subtyp bekannt sein müsste. So könnte die Entstehung von Hautkrebs in immunsupprimierten Patienten reduziert werden.

Liquid Biopsy und Extrazelluläre Vesikel als diagnostische Marker

Gesunde sowie pathologisch veränderte Zellen setzen Extrazelluläre Vesikel (EVs) frei, welche eine Vielzahl an Botenstoffen wie Proteine, Nukleinsäuren und Lipiden enthalten. Extrazelluläre Vesikel beeinflussen nicht nur das Gewebe, unmittelbar dort wo sie freigesetzt werden, sondern haben auch systemische Funktionen und spielen eine große Rolle in der interzellulären Kommunikation. Ihre Eigenschaften sind durch ihre spezifische Zusammensetzung bestimmt, die sowohl Zelltyp-, als auch Kontext-abhängig ist. EVs pathologisch veränderter Zellen unterscheiden sich demzufolge von EVs gesunder Zellen. Aufgrund dieser Eigenschaft sind extrazelluläre Vesikel auch als Biomarker in der klinischen Diagnostik interessant.

Ein derzeitiger Fokus der Arbeitsgruppe ist die Etablierung einer EV-basierten Diagnostik zum Therapieansprechen beim Glioblastom (GBM). Die Vorhersage des Therapieansprechens und die zuverlässige Beurteilung eines Tumorrezidivs stellen beim GBM eine große Herausforderung dar und ein präzises Monitoring des Therapieerfolges ist derzeit nicht zuverlässig möglich. Es besteht somit ein dringender medizinischer Bedarf an weiteren diagnostischen, prognostischen und prädiktiven Markern.

Darüber hinaus untersuchen wir den Einfluss verschiedener Stressfaktoren (z.B. Chemotherapie, Virusinfektionen) auf den Phänotyp der reaktiv freigesetzten EVs. Hierbei interessieren wir uns insbesondere für Histone und das Alarmin HMGB1, deren Serumlevel bei Tumorerkrankungen diagnostische Aussagekraft zu haben scheinen. HMGB1- bzw. Histon-gebundene Nukleinsäuren sind putative Biomarker, die mittels Mutationsanalysen zur Tumor-Detektion dienen könnten.

Ziel unserer Studien ist es, aus dem Serum gewonnene Extrazelluläre Vesikel zu isolieren und ihre Nutzbarkeit als Biomarker bei Tumorerkrankungen zu evaluieren. Hierzu charakterisieren wir die 50-150 nm großen Vesikel hinsichtlich ihrer Oberflächenmarker-Expression sowie ihres Nukleinsäure-Inhalts, um ein Tumor-spezifisches EV-Profil zu identifizieren. Solch ein Profil würde die Unterscheidung von tumorspezifischen und gesunden EVs erlauben und mittels EV-Monitoring Aussagen zu Krankheitsverlauf oder Therapieansprechen ermöglichen. Da EVs leicht aus Serum gewonnen werden können, eignen sie sich als „Liquid Biopsy“ Probenmaterial für regelmäßige diagnostische Kontrollen.

Mitarbeiter*innen

Kübra Bayrak, TA
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Tel.: +49 228 287-51362

Madeleine Gräf, Doktorandin
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Tel.: +49 228 287-51135

Christian Hagen, TA
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Tel.: +49 228 287-51362

Katharina Maser, Doktorandin
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Tel.: +49 228 287-51139

Samira Marx, Doktorandin
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Tel.: +49 228 287-51139

Patrick Müller, Biologielaborant
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Tel.: +49 228 287-51361

Sidika Nteli Choussein, Spülkraft
Tel.: +49 228 287-51361

Heike Prange, TA
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Tel.: +49 228 287-51152

Dirk Radzey, TA
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Tel.: +49 228 287-12111

Dr. rer. nat. Stephanie Rattay, PostDoc
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Tel.: +49 228 287-51155

Dr. rer. nat. Marcel Renn, PostDoc
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Tel.: +49 228 287-51129

Dr. rer. nat. Katrin Reiners, PostDoc
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Tel.: +49 228 287-51143

Paraskevi Vasileiadou, Doktorandin
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Tel.: +49 228 287-51139

Dr. rer. nat. Christine Wübben, PostDoc
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Tel.: +49 228 287-51128

Sandra Zeidler, Doktorandin
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Tel.: +49 228 287-51137

Dr. rer. nat. Thomas Zillinger, PostDoc
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Tel.: +49 228 287-51421

Information gemäß § 6 Medizinprodukte-Betreiberverordnung "Beauftragter für Medizinproduktesicherheit"

Sehr geehrte Damen und Herren,

gemäß § 6 Medizinprodukte-Betreiberverordnung steht Ihnen das Universitätsklinikum Bonn im Zusammenhang mit Meldungen über Risiken von Medizinprodukten, Informationen zu Rückrufen oder Warn- und Sicherheitshinweisen sowie bei der Umsetzung von notwendigen korrektiven Maßnahmen unter folgender E-Mailadresse zur Verfügung: Enable JavaScript to view protected content.

Diese E-Mailadresse richtet sich vorzugsweise an Kontaktpersonen von Behörden, Herstellern und Vertreibern von Medizinprodukten.

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