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Arbeitsgruppe Leppek

Arbeitsgruppenleiterin

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Prof. Dr. rer. nat. Kathrin Leppek

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Telefon(Office): +49 228 287-51158
Telefon (Labor): +49 228 287-51172
Fax: +49 228 287-16094

Zone Nord, Gebäude B12
Erdgeschoss, Raum EG412

CV

Regulation von Genexpression, die Entscheidung welche Proteine von einem identischen Genom gemacht werden, ist essentiell um Zelltypen und Gewebe zu spezifizieren. Unser Labor konzentriert sich darauf, wie solche Regulation durch das Ribosom und mRNA-Interaktionen ausgeführt wird und welche die entscheidenden molekularen Faktoren dabei sind, im Besonderen im Kontext der angeborenen Immunantwort.

Das Ribosom, eines der ältesten molekularen Maschinen des Lebens, wurde erst kürzlich als aktiver Regulator von Genexpression erkannt. Ribosomen sind nicht alle identisch in ihrer Zusammensetzung und translatieren nicht alle mRNAs gleich: „spezialisierte“ Ribosomen translatieren bestimmte Transkripte bevorzugt um Genexpression zu variieren. Es ist nicht gut verstanden wie Ribosomenkomponenten, Proteine und ribosomale RNA (rRNA), diese Selektivität vermitteln. Die regulatorische Kapazität von rRNA in der Translation, eines der ältesten Moleküle der Erde, war lange unerforscht geblieben.

Unser Labor untersucht einen fundamental neuen Modus der Genregulation wobei rRNA Regionen, die auf der äußeren Schicht des Ribosoms exponiert sind, so genannte rRNA Expansionssegmente, direkt an ausgewählte Transkripte binden um mRNA- und Spezies-spezifische Translation zu ermöglichen (Leppek et al., 2020; Leppek, Byeon et al., 2021), und wie rRNA-mRNA Erkennungsmuster dabei das Proteom variieren können. Ribosomen haben dadurch evolutiv die Fähigkeit erlangt durch selektive Translation via rRNA zu bestimmen welche Proteine in der Zelle gemacht werden. Wir verbinden innovative RNA Biochemie und RNA-basierende Technologieentwicklung mit Modellsystemen, die von Hefe bis Makrophagen reichen. Dadurch strebt unser Labor an zu entziffern, wie rRNA-gesteuerte spezialisierte Translation – wie Ribosomen bestimmte mRNAs erkennen, binden und translatieren – das Genexpressionsmuster formt, um die Rolle von rRNA Expansionssegmenten auf Ribosomen in der angeborenen Immunantwort zu verstehen, wo „maßgeschneiderte“ Translation möglicherweise der dynamischen Zellspezifikation zugrunde liegt.

Regulation von Genexpression, die Entscheidung welche Proteine von einem identischen Genom gemacht werden, ist essentiell um Zelltypen und Gewebe zu spezifizieren. Unser Labor konzentriert sich darauf, wie solche Regulation durch das Ribosom und mRNA-Interaktionen ausgeführt wird und welche die entscheidenden molekularen Faktoren dabei sind, im Besonderen im Kontext der angeborenen Immunantwort.

Das Ribosom, eines der ältesten molekularen Maschinen des Lebens, wurde erst kürzlich als aktiver Regulator von Genexpression erkannt. Ribosomen sind nicht alle identisch in ihrer Zusammensetzung und translatieren nicht alle mRNAs gleich: „spezialisierte“ Ribosomen translatieren bestimmte Transkripte bevorzugt um Genexpression zu variieren. Es ist nicht gut verstanden wie Ribosomenkomponenten, Proteine und ribosomale RNA (rRNA), diese Selektivität vermitteln. Die regulatorische Kapazität von rRNA in der Translation, eines der ältesten Moleküle der Erde, war lange unerforscht geblieben.

Unser Labor untersucht einen fundamental neuen Modus der Genregulation wobei rRNA Regionen, die auf der äußeren Schicht des Ribosoms exponiert sind, so genannte rRNA Expansionssegmente, direkt an ausgewählte Transkripte binden um mRNA- und Spezies-spezifische Translation zu ermöglichen (Leppek et al., 2020; Leppek, Byeon et al., 2021), und wie rRNA-mRNA Erkennungsmuster dabei das Proteom variieren können. Ribosomen haben dadurch evolutiv die Fähigkeit erlangt durch selektive Translation via rRNA zu bestimmen welche Proteine in der Zelle gemacht werden. Wir verbinden innovative RNA Biochemie und RNA-basierende Technologieentwicklung mit Modellsystemen, die von Hefe bis Makrophagen reichen. Dadurch strebt unser Labor an zu entziffern, wie rRNA-gesteuerte spezialisierte Translation – wie Ribosomen bestimmte mRNAs erkennen, binden und translatieren – das Genexpressionsmuster formt, um die Rolle von rRNA Expansionssegmenten auf Ribosomen in der angeborenen Immunantwort zu verstehen, wo „maßgeschneiderte“ Translation möglicherweise der dynamischen Zellspezifikation zugrunde liegt.

Translation regulation through ribosomal RNA

Ribosomes have dramatically increased in size across eukaryotic evolution, due in part to less conserved sequence insertions called rRNA expansion segments (ESs) that “expand” rRNA on the outer ribosome shell. rRNA ESs neither contribute to nor interfere with rRNA’s essential role in peptide-bond formation, so why do they exist? And what do they do?

Since the 1970s, rRNA-directed binding of transcripts to start translation in prokaryotes has been a classic paradigm, but no such evidence exists in eukaryotes. Kathrin’s postdoc work revealed a so far undescribed mode of gene regulation by which rRNAs, particularly the enigmatic, exposed rRNA ESs, directly bind to specific transcripts to control their translation. Thereby, rRNA itself is a critical regulator of gene expression where rRNA ESs on the outer ribosome act as rRNA “tentacles” that precisely and directly recruit subsets of mRNAs for translation – a first direct regulatory role in translation identified for any rRNA region. The eukaryotic ribosome contains a multitude of distinct, unexplored ESs that all have different sequence and structure. Thus, there are many open questions about what other potential functions rRNA ESs on ribosomes may have in gene regulation. In addition, we view ribosome-regulation through the lens of the innate immune response of macrophages.

Development of versatile RNA-centric technologies and ribosome engineering

We continue to develop and use tailored RNA-based technologies such as RNA aptamer-based affinity purification (4xS1m) to understand RNA-protein interactions (Leppek, Stoecklin, 2014; Leppek et al., 2013). We are also advancing our recent VELCRO-IP (variable expansion segment-ligand chimeric ribosome-IP) method, a ribosome purification and mRNA-interaction strategy that harnesses the interspecies evolutionary change in rRNA ES sequence to engineer chimeric ribosomes. This allows us to comprehensively define classes of mRNAs that bind to a species-specific rRNA region on the ribosome (Leppek, Byeon, 2021). Beyond, we strive to design and employ ribosome- and RNA-focused technologies to ask hard biological questions and with applications in basic science as well as RNA therapeutics (Leppek, Byeon, Kladwang, Wayment-Steele, Kerr et al., 2022).

 

Gruppenmitglieder

Martin Haimann, Master Student
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Tel.: +49 228 287-51172

Alina Niedzwetzki, Biologielaborantin
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Tel.: +49 228 287-51172

Aktuelle Stellenangebote der AG Leppek

PhD positions (m/f/d)

Contact: Enable JavaScript to view protected content.

Wir sind immer daran interessiert, hochmotivierte Student*innen und Postdocs zu rekrutieren und freuen uns jederzeit über Bewerbung von potentiellen Kandidat*innen (m/w/d).

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