Projekte

Im Rahmen eines ganzheitlichen, translationalen Forschungskonzeptes untersucht die AG Neurohomöostase das Zusammenspiel von Stress und Homöostase. Die sowohl grundlagen- als auch anwendungsorientierten Projekte der Arbeitsgruppe lassen sich in drei ineinander verzahnte Projektzweige zusammenfassen:

1. Der Einfluss von Stress auf die Autophagie im Zusammenspiel mit zellulären und systemischen Prozessen wie Metabolismus und Immunreaktionen 
2. Die Erforschung und Anwendung von neuen Zielstrukturen für therapeutische Ansätze und Interventionsstrategien 
3. Humane Interventionsstudien zur Systemweiten Exploration und Translation von Stress, Depression und Autophagie

Alle Projekte werden in entweder lokalen, nationalen, oder internationalen Kooperationen  durchgeführt.

Stress und Autophagie in der Zelle

Die Autophagie ist ein zellulärer Abbau- und Recyclingprozess, der im Zentrum unserer Forschung steht. Sie dient als entscheidender Mechanismus zur Beseitigung beschädigter Proteine und Organellen und trägt somit zur Aufrechterhaltung der zellulären Integrität bei. Unsere Forschung untersucht, wie Stress die Autophagie beeinflusst, insbesondere durch die Modulation des stress-regulierten Co-Chaperons FKBP51. Diese Interaktion bietet Einblicke in die adaptiven Reaktionen des Körpers bei Stress und zeigt potenzielle therapeutische Ansätze zur Stärkung der zellulären und systemischen Resilienz auf. Indem wir unsere Untersuchungen auf das Gebiet der Virologie ausweiten, erforschen wir die dynamische Beziehung zwischen Autophagie und viralen Infektionen. Diese entscheidende Forschungsrichtung beleuchtet die Rolle der Autophagie als Abwehrmechanismus gegen virale Infektionen. Das Verständnis dieser Prozesse eröffnet neue Perspektiven für antivirale Strategien und therapeutische Interventionsmöglichkeiten.

Publikationen zum Thema:

• Balsevich G, Häusl AS, Meyer CW, et al. Stress-responsive FKBP51 regulates AKT2-AS160 signaling and metabolic function. Nat Commun. 2017;8(1):1725. doi:10.1038/s41467-017-01783-y
• Gassen NC, Niemeyer D, Muth D, et al. SKP2 attenuates autophagy through Beclin1-ubiquitination and its inhibition reduces MERS-Coronavirus infection. Nat Commun. 2019;10(1):5770. doi:10.1038/s41467-019-13659-4
• Hoffmann M, Mösbauer K, Hofmann-Winkler H, et al. Chloroquine does not inhibit infection of human lung cells with SARS-CoV-2. Nature. 2020;585(7826):588-590. doi:10.1038/s41586-020-2575-3
• Gassen NC, Papies J, Bajaj T, et al. SARS-CoV-2-mediated dysregulation of metabolism and autophagy uncovers host-targeting antivirals. Nat Commun. 2021;12(1):3818. doi:10.1038/s41467-021-24007-w
• Radke J, Meinhardt J, Aschman T, et al. Proteomic and transcriptomic profiling of brainstem, cerebellum and olfactory tissues in early- and late-phase COVID-19. Nat Neurosci. 2024;27(3):409-420. doi:10.1038/s41593-024-01573-y
• Martinelli S, Anderzhanova EA, Bajaj T, et al. Stress-primed secretory autophagy promotes extracellular BDNF maturation by enhancing MMP9 secretion. Nat Commun. 2021;12(1):4643. doi:10.1038/s41467-021-24810-5
• Häusl AS, Bajaj T, Brix LM, et al. Mediobasal hypothalamic FKBP51 acts as a molecular switch linking autophagy to whole-body metabolism. Sci Adv. 2022;8(10):eabi4797. doi:10.1126/sciadv.abi4797
• Hartmann J, Bajaj T, Otten J, et al. SKA2 regulated hyperactive secretory autophagy drives neuroinflammation-induced neurodegeneration. Nat Commun. 2024;15(1):2635. doi:10.1038/s41467-024-46953-x
• Bajaj T, Ebert T, Dillmann LJ, Sokn C, Gassen NC, Hartmann J. SKArred 2 death: neuroinflammatory breakdown of the hippocampus. Autophagy. 2024;20(11):2581-2583. doi:10.1080/15548627.2024.2373675
• Bordes J, Bajaj T, Miranda L, et al. Sex-specific fear acquisition following early life stress is linked to amygdala and hippocampal purine and glutamate metabolism. Commun Biol. 2024;7(1):1684. doi:10.1038/s42003-024-07396-8
• Hartmann J, Klengel C, Dillmann LJ, et al. SKA2 enhances stress-related glucocorticoid receptor signaling through FKBP4-FKBP5 interactions in neurons. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024;121(52):e2417728121. doi:10.1073/pnas.2417728121

Modulation der Autophagie als Therapieansatz

Ziel unserer Forschung ist es nicht nur neue Erkenntnisse über basale, zelluläre Mechanismen zu gewinnen, sondern auch innovative therapeutische Strategien zu entwickeln, die einen signifikanten Einfluss auf den Behandlungserfolg stressbedingter Erkrankungen haben können. Hierbei steht die Modulation der Autophagie im Mittelpunkt unserer Forschung. Durch die Untersuchung der Signalwege dieser homöostatischen Prozesse zielen wir darauf ab, neue Zielstrukturen zur Behandlung stressbedingter Erkrankungen zu erschließen. Aufgrund seiner Fähigkeit Autophagie induzieren zu können, hat sich der körpereigene Metabolit Spermidin in diesem Projektzweig als Schwerpunkt herauskristallisiert. Die nähere Untersuchung von Spermidin und seinem therapeutischen Potenzial ist nicht nur von wissenschaftlichem Interesse, sondern birgt auch Hoffnung für die translationale Medizin. Neue Behandlungsstrategien könnten zum Beispiel über die Induktion der Autophagie Krankheiten therapieren und Langlebigkeit fördern.

Publikationen zum Thema:

• Gassen NC, Hartmann J, Zannas AS, et al. FKBP51 inhibits GSK3β and augments the effects of distinct psychotropic medications. Mol Psychiatry. 2016;21(2):277-289. doi:10.1038/mp.2015.38
• Gassen NC, Fries GR, Zannas AS, et al. Chaperoning epigenetics: FKBP51 decreases the activity of DNMT1 and mediates epigenetic effects of the antidepressant paroxetine. Sci Signal. 2015;8(404):ra119. doi:10.1126/scisignal.aac7695
• Wiechmann S, Ruprecht B, Siekmann T, et al. Chemical Phosphoproteomics Sheds New Light on the Targets and Modes of Action of AKT Inhibitors. ACS Chem Biol. 2021;16(4):631-641. doi:10.1021/acschembio.0c00872
• Stepan J, Heinz DE, Dethloff F, et al. Hippo-released WWC1 facilitates AMPA receptor regulatory complexes for hippocampal learning. Cell Rep. 2022;41(10):111766. doi:10.1016/j.celrep.2022.111766
• Stepan J, Heinz DE, Dethloff F, et al. Inhibiting Hippo pathway kinases releases WWC1 to promote AMPAR-dependent synaptic plasticity and long-term memory in mice. Sci Signal. 2024;17(834):eadj6603. doi:10.1126/scisignal.adj6603
• Martinelli S, Hafner K, Koedel M, Knauer-Arloth J, Gassen NC, Binder EB. Differential Dynamics and Roles of FKBP51 Isoforms and Their Implications for Targeted Therapies. Int J Mol Sci. 2024;25(22). doi:10.3390/ijms252212318
• Hofer SJ, Daskalaki I, Bergmann M, et al. Spermidine is essential for fasting-mediated autophagy and longevity. Nat Cell Biol. 2024;26(9):1571-1584. doi:10.1038/s41556-024-01468-x

Autophagie und mentale Gesundheit in der Klinik

Die Durchführung von humanen Interventionsstudien hat sich als dritter Projektzweig unserer Forschungsgruppe herausgebildet. Obwohl reichlich Beweise für eine zentrale Funktion der Autophagie bei der Vermittlung von Stressreaktionen auf zellulärer Ebene vorliegen, gibt es nur wenige Untersuchungen der kausalen Beziehungen zwischen Stressoren, Autophagie und mentaler Gesundheit beim Menschen. In unserem interdisziplinären Team aus Clinician Scientists und Grundlagenforschern haben wir experimentelle Pipelines entwickelt um den Einfluss verschiedener Stressoren auf bestimmte molekulare Parameter in vivo zu untersuchen. Mit dem Ziel schnell anwendbare und wirksame Lifestyle-Interventionen für die Prävention und Behandlung von Störungen der mentalen Gesundheit zu entwickeln, führen wir innovative Interventionsstudien mit alters- und geschlechtsausgewogenen Designs durch. Wir wollen vor allem die Auswirkungen von Sport, Diäten oder hohem Stress auf die Autophagie verstehen und welchen Einfluss die Modulation der Autophagie auf die mentale Gesundheit hat. Dafür führen wir Interventionsversuche mit gesunden Freiwilligen und leicht bis mittelgradig depressiven Patienten durch. Mit einer Vielzahl fortschrittlicher analytischer Techniken - einschließlich Metabolomik, Proteomik, Phosphoproteomik und Transkriptomik - bemühen wir uns, unsere Ergebnisse direkt mit den Prozessen des Stoffwechsels und der Proteostase zu verknüpfen.

Registrierte Studien auf ClinicalTrials.gov:

• NCT04739852 – An Exploratory Clinical Study on Autophagy During Fasting (AutoFast)
• NCT04823806 – An Exploratory Clinical Study on Autophagy and Multi-level Molecular Profiling During Spermidine Supplementation (StressLess)
• NCT05144022 – Multi-level Molecular Profiling of High Acute Stress: a Clinical Study (HighStress)
• NCT05359744 – Multi-level Molecular Profiling of Peak Performance in Endurance Sports (AutoSport)
• NCT06016530 – Multi-level Molecular Profiling of Stress Exposure Under Standardized Food Intake: A Clinical Study (NutriMol)

Kooperationen

Wir setzen auf einen multidisziplinären Ansatz, der unsere Forschung bereichert und Innovationen beschleunigt. Deswegen ist die wissenschaftliche Zusammenarbeit mit unseren Kollaborationspartner*innen ein zentrales Element unserer Forschungsphilosophie. Wir pflegen stolz ein Netzwerk von nationalen und internationalen Partnerschaften. Diese Zusammenarbeit ist entscheidend, um die vielschichtigen Fragen der Biologie anzugehen und zeigt die synergistische Durchschlagskraft gemeinschaftlicher wissenschaftlicher Bemühungen.

Zu unseren engsten Kollaborationen gehören:

• Jakob Hartmann & Kerry J. Ressler (McLean Hospital, Harvard Medical School, Boston, US)
• Raluca Contu & Michał Ślęzak (Łukasiewicz – PORT, Wrocław, Poland)
• Frank Madeo & Tobias Eisenberg (Universität Graz, Österreich)
• Jens Stepan (Universitätsspital Zürich, Schweiz)
• Mathias V. Schmidt (Max Planck Institut für Psychiatrie, München)
• Bernhard Kuster (Technische Universität, München)
• Jürgen Cox (Max Planck Institut für Biochemie, Martinsried)
• Marcel A. Müller (Institut für Virologie, Charité, Berlin)
• Marianne B. Müller (Leibnitz Institut für Resilienz Forschung, Universitätsklinik Mainz)
• Valentin Stein & Anne Gellner (Uniklinikum Bonn)
• Felix Meissner (Uniklinikum Bonn)