AG Neurohomöostase

AG-Leiter

Dr. rer. nat. Nils Gassen

BIH Visiting Professor, funded by Stiftung Charité
https://orcid.org/0000-0002-4265-3398
 

Forschungsinteresse 

Willkommen im Neurohomöostase-Labor! Wir verfolgen einen multidisziplinären und translationalen Ansatz, der Zellmodelle, Tierexperimente und humane Studien mit Proteinbiochemie, ex vivo Pharmakologie und modernsten Multi-Omics-Techniken verbindet.
Unser Ziel ist es, die komplexen mechanistischen Verbindungen zwischen Stress und dessen Auswirkungen auf die Proteostase und zelluläre Funktion aufzudecken. Unter anderem führen wir mehrere präklinische und klinische Studien durch, um nicht nur unsere grundlagen-orientierten Erkenntnisse zu validieren, sondern auch vielversprechende therapeutische Ansatzpunkte für die Behandlung neuropsychiatrischer Störungen in Tiermodellen und Menschen zu identifizieren.

Unser Labor widmet sich der Regulation der Autophagie und ihrer Wechselwirkung mit Stress, wobei ein besonderer Fokus auf der Rolle von FKBP51 liegt, einem vielseitigen Protein, das eine wichtige Rolle in Stressreaktionswegen spielt und starke Verbindungen zu Metabolismus, Immunreaktionen und Autophagie aufweist. Diese Erforschung steht an der Schnittstelle zwischen zellulärer Gesundheit und der Reaktion des Körpers auf (umweltbedingte/psychologische) Stressoren und liefert tiefgreifende Einblicke in die Aufrechterhaltung der Proteostase und des Stoffwechselgleichgewichts.

Projekte/Studien

In einer Vielzahl von sowohl grundlagenorientierten als auch interdisziplinären Projekten hat es sich die AG Neurohomöostase im Rahmen eines ganzheitlich translationalen Forschungskonzeptes zum Ziel gemacht, das wichtige zentrale Zusammenspiel zwischen Stress und Homöostase zu untersuchen. Die Kernprojekte der Arbeitsgruppe lassen sich in drei ineinander verzahnte Projektzweige zusammenfassen: 

Erstens, der Einfluss von Stress auf die Autophagie im Zusammenspiel mit zellulären und systemischen Prozessen wie Metabolismus und Immunreaktionen: 

Die Autophagie, ein zellulärer Abbau- und Recyclingprozess, steht im Zentrum unserer Forschung. Sie dient als entscheidender Mechanismus zur Beseitigung beschädigter Proteine und Organellen und trägt somit zur Aufrechterhaltung der zellulären Integrität bei. Unsere Forschung untersucht, wie Stress die Autophagie beeinflusst, insbesondere durch die Modulation des stress-regulierten Co-Chaperons FKBP51. Diese Interaktion bietet Einblicke in die adaptiven Reaktionen des Körpers im Zusammenspiel mit Stress und zeigt potenzielle therapeutische Ansätze zur Stärkung der zellulären und systemischen Resilienz auf.

Indem wir unsere Untersuchungen auf dem Gebiet der Virologie ausweiten, erforschen wir die dynamische Beziehung zwischen Autophagie und viralen Infektionen. Diese entscheidende Forschungsrichtung beleuchtet die Rolle der Autophagie als Abwehrmechanismus gegen virale Infektionen. Das Verständnis dieser Prozesse eröffnet neue Perspektiven für antivirale Strategien und therapeutische Interventionsmöglichkeiten.
 

Zweitens, Erforschung und Anwendung von neuen Zielstrukturen für therapeutische Ansätze und neue Interventionsstrategien:

Ziel unserer Forschung sind nicht nur neue Erkenntnisse über basale, zelluläre Mechanismen, sondern auch neuartige therapeutische Strategien zu entwickeln, die einen signifikanten Einfluss auf Krankheitstherapie und Prognose haben können. 

Auf therapeutischer Ebene steht die Modulation der Autophagie im Mittelpunkt unserer Forschung. Indem wir die Signalwege dieser homöostatischen Prozesse untersuchen, zielen wir darauf ab, neue Strategien zur Bewältigung von stressbedingten Erkrankungen zu erschließen. Der körpereigene Metabolit Spermidin hat sich in unserer Forschung als Schwerpunkt herauskristallisiert, aufgrund seiner Fähigkeit, Autophagie induzieren zu können. Die Untersuchung von Spermidin und seinem therapeutischen Potenzial ist nicht nur von wissenschaftlichem Interesse, sondern birgt auch Hoffnung für die translationale Medizin, indem möglicherweise neue Behandlungen entwickelt werden, die die Induktion der Autophagie nutzen, um Krankheiten zu bekämpfen und Langlebigkeit zu fördern.
 

Drittens, Humane Interventionsstudien zur Systemweiten Exploration und Translation von Stress, Depression und Autophagie:

Die Durchführung von humanen Interventionsexperimente hat sich als dritter Fokus unserer Forschungsgruppe herausgebildet. In unserem interdisziplinären Team mit top ausgebildeten Clinician Scientists und Grundlagenforschern haben wie experimentelle Pipelines entwickelt um in innovativen Experimenten den Einfluss verschiedener Stressoren auf multiple molekulare Parameter zu untersuchen.

Obwohl es reichlich Beweise für eine zentrale Funktion der Autophagie bei der Vermittlung von Stressreaktionen auf zellulärer Ebene gibt, gibt es nur wenige Untersuchungen, die kausale Beziehungen zwischen Stressoren, Autophagie und mentale Gesundheit in vivo untersuchen. Durch Nutzung eines Bottom-up-Ansatzes, der klinische Studien an Patienten und gesunden Probanden mit gezielter und ungezielter Biomarkeridentifikation kombiniert, soll unsere Forschung Mechanismen aufdecken, die der Wechselwirkung zwischen Stress und Umwelt mit systemischen Faktoren und Neurobiologie zugrunde liegen. Durch innovative Interventionsstudien mit Einbeziehung eines alters- und geschlechtsausgewogenen Designs optimieren wir die Translation, um innovative, sofort anwendbare und wirksame Lifestyle-Interventionen für die Prävention und Behandlung von Störungen der psychischen Gesundheit und kognitiven Funktionen zu entwickeln. 
Um die Auswirkungen von Stress und anderen Umweltfaktoren wie Sport, gezielten Diäten oder hohem Stress auf diese Prozesse zu verstehen, werden Interventionsversuche in unserer Forschungsgruppe mit gesunden Freiwilligen und/oder mäßig depressiven Patienten durchgeführt; siehe auch registrierte Studien auf ClinicalTrials.gov ( Fasten NCT04739852 (AutoFast); Studie zur Autophagieintervention bei Depressionen NCT04823806 (StressLess); Stressreaktionsstudie an gesunden Freiwilligen NCT05144022 (HighStress) und Bewegungs-Autophagie-Wechselwirkungsstudie NCT05359744.) Mit einer Vielzahl fortschrittlicher analytischer Techniken - einschließlich Metabolomik, Proteomik, Phosphoproteomik und Transkriptomik - bemühen wir uns, unsere Ergebnisse direkt mit den Prozessen des Stoffwechsels und der Proteostase zu verknüpfen.
 

Methoden

In der AG Neurohomöostase nutzen wir hauptsächlich molekulare, biochemische und zellbiologische Methoden um unsere spezifischen Fragestellungen beantworten zu können. Hierbei setzen wir zielgerichtete Methoden (e.g. Western Blotting, qPCR, ELISA) und Omic-Methoden (Phospho-/Proteomics, Metabolomics, Transcriptomics) ein, maßgeschneidert auf das jeweilige Projekt und die zugrundeliegende wissenschaftliche Fragestellung. Diese umfassende Methodik bereichert nicht nur unser Verständnis der zellulären Funktion unter Stress, sondern erforscht auch die Wege, die für die zelluläre Homöostase maßgeblich sind.

In unseren interdisziplinären, translational-ausgerichteten Projekten setzen wir unter anderem die in der psychiatrischen Forschung üblich verwendeten Rating Scales, Fragebögen und neuropsychologische Testungen ein und nutzen Wearables zur Erhebung weiterer physiologischer Parameter. Ein zentraler Punkt unserer translationalen Studien ist die molekularbiologische Aufbereitung von Probanden- bzw. Patientenblut. Hier setzen wir auf maßgeschneiderte und zielgerichtete ex vivo Stimulationsprotokolle, um beispielsweise metabolische oder immunologische Reaktionen zu testen.

Personen

Kern-Team:

• Thomas Bajaj (PhD student)
• Dr. Tim Ebert (PostDoc / Clinician Scientist)
• Dr. Sarah Mackert (PhD student / Clinician Scientist)
• Yara Mecdad (PhD student)
• Dr. Christine Niemeyer (PostDoc / Clinician Scientist)
• Dr. Clara Sokn (PostDoc, DAAD stipend)
• Djordje Stanivuk (PhD student / shared with Uni Mainz)
• Vanina Velardo (PhD student)
• Monika Endl (Lab Management) 
• Patricia Schikorra (Project Management)

Studierende:

• Ramon Lombardo (MSc Neuroscience) 
• Prishita Sharma (MSc Neuroscience) 
• Maren Jasper (MD student)
• Klaudius Prominski (MSc Neuroscience (Köln))
• Maja Ewen (BSc Neuroscience)

Publikationen

Autophagie, Stress, Pathogenabwehr

• Balsevich G, Häusl AS, Meyer CW, et al. Stress-responsive FKBP51 regulates AKT2-AS160 signaling and metabolic function. Nat Commun. 2017;8(1):1725. doi:10.1038/s41467-017-01783-y
• Gassen NC, Niemeyer D, Muth D, et al. SKP2 attenuates autophagy through Beclin1-ubiquitination and its inhibition reduces MERS-Coronavirus infection. Nat Commun. 2019;10(1):5770. doi:10.1038/s41467-019-13659-4
• Hoffmann M, Mösbauer K, Hofmann-Winkler H, et al. Chloroquine does not inhibit infection of human lung cells with SARS-CoV-2. Nature. 2020;585(7826):588-590. doi:10.1038/s41586-020-2575-3
• Gassen NC, Papies J, Bajaj T, et al. SARS-CoV-2-mediated dysregulation of metabolism and autophagy uncovers host-targeting antivirals. Nat Commun. 2021;12(1):3818. doi:10.1038/s41467-021-24007-w
• Radke J, Meinhardt J, Aschman T, et al. Proteomic and transcriptomic profiling of brainstem, cerebellum and olfactory tissues in early- and late-phase COVID-19. Nat Neurosci. 2024;27(3):409-420. doi:10.1038/s41593-024-01573-y
• Martinelli S, Anderzhanova EA, Bajaj T, et al. Stress-primed secretory autophagy promotes extracellular BDNF maturation by enhancing MMP9 secretion. Nat Commun. 2021;12(1):4643. doi:10.1038/s41467-021-24810-5
• Häusl AS, Bajaj T, Brix LM, et al. Mediobasal hypothalamic FKBP51 acts as a molecular switch linking autophagy to whole-body metabolism. Sci Adv. 2022;8(10):eabi4797. doi:10.1126/sciadv.abi4797
• Hartmann J, Bajaj T, Otten J, et al. SKA2 regulated hyperactive secretory autophagy drives neuroinflammation-induced neurodegeneration. Nat Commun. 2024;15(1):2635. doi:10.1038/s41467-024-46953-x
• Bajaj T, Ebert T, Dillmann LJ, Sokn C, Gassen NC, Hartmann J. SKArred 2 death: neuroinflammatory breakdown of the hippocampus. Autophagy. 2024;20(11):2581-2583. doi:10.1080/15548627.2024.2373675
• Bordes J, Bajaj T, Miranda L, et al. Sex-specific fear acquisition following early life stress is linked to amygdala and hippocampal purine and glutamate metabolism. Commun Biol. 2024;7(1):1684. doi:10.1038/s42003-024-07396-8
• Hartmann J, Klengel C, Dillmann LJ, et al. SKA2 enhances stress-related glucocorticoid receptor signaling through FKBP4-FKBP5 interactions in neurons. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024;121(52):e2417728121. doi:10.1073/pnas.2417728121

Neue Interventionsstrategien, Therapeutische Ansätze, Translation

• Gassen NC, Hartmann J, Zannas AS, et al. FKBP51 inhibits GSK3β and augments the effects of distinct psychotropic medications. Mol Psychiatry. 2016;21(2):277-289. doi:10.1038/mp.2015.38
• Gassen NC, Fries GR, Zannas AS, et al. Chaperoning epigenetics: FKBP51 decreases the activity of DNMT1 and mediates epigenetic effects of the antidepressant paroxetine. Sci Signal. 2015;8(404):ra119. doi:10.1126/scisignal.aac7695
• Wiechmann S, Ruprecht B, Siekmann T, et al. Chemical Phosphoproteomics Sheds New Light on the Targets and Modes of Action of AKT Inhibitors. ACS Chem Biol. 2021;16(4):631-641. doi:10.1021/acschembio.0c00872
• Stepan J, Heinz DE, Dethloff F, et al. Hippo-released WWC1 facilitates AMPA receptor regulatory complexes for hippocampal learning. Cell Rep. 2022;41(10):111766. doi:10.1016/j.celrep.2022.111766
• Stepan J, Heinz DE, Dethloff F, et al. Inhibiting Hippo pathway kinases releases WWC1 to promote AMPAR-dependent synaptic plasticity and long-term memory in mice. Sci Signal. 2024;17(834):eadj6603. doi:10.1126/scisignal.adj6603
• Martinelli S, Hafner K, Koedel M, Knauer-Arloth J, Gassen NC, Binder EB. Differential Dynamics and Roles of FKBP51 Isoforms and Their Implications for Targeted Therapies. Int J Mol Sci. 2024;25(22). doi:10.3390/ijms252212318
• Hofer SJ, Daskalaki I, Bergmann M, et al. Spermidine is essential for fasting-mediated autophagy and longevity. Nat Cell Biol. 2024;26(9):1571-1584. doi:10.1038/s41556-024-01468-x

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=gassen+nc&sort=date 

Kooperationen

Die wissenschaftliche Zusammenarbeit mit unseren Kollaborationspartnern ist zentral für unsere Forschungsphilosophie. Wir pflegen stolz ein Netzwerk von Partnerschaften über nationale und internationale Grenzen hinweg und setzen auf einen multidisziplinären Ansatz, der unsere Forschung bereichert und Innovationen beschleunigt. Diese Zusammenarbeit ist entscheidend, um die vielschichtigen Fragen der Biologie anzugehen und zeigt die synergistische Durchschlagskraft gemeinschaftlicher wissenschaftlicher Bemühungen.

• Jürgen Cox (Max Planck Institut für Biochemie, Martinsried)
• Jakob Hartmann & Kerry J. Ressler (McLean Hospital, Harvard Medical School, Boston US)
• Bernhard Kuster (Technische Universität, München)
• Frank Madeo & Tobias Eisenberg (Universität Graz)
• Felix Meissner (Uniklinikum Bonn)
• Marcel A. Müller (Institut für Virologie, Charité, Berlin)
• Marianne B. Müller (Leibnitz Institut für Resilienz Forschung, Universitätsklinik Mainz)
• Mathias V. Schmidt (Max Planck Institut für Psychiatrie, München)
• Valentin Stein & Anne Gellner (Uniklinikum Bonn)
• Jens Stepan (Universitätsspital Zürich)

Drittmittel

• MetaStress (DFG) – collaboration with MV Schmidt (MPI Psychiatry)
• ASTROMICS (WEAVE/ DFG) – collaboration with MV Schmidt (MPI Psychiatry), M Slezak (PORT, Wroclaw)
• ProteoCoV (BMBF) – collaboration with MA Müller (Charité, Berlin)
• STEROID (Stiftung Charité, funded by Johanna Quant) – collaboration with MA Müller (Charité, Berlin)
• ProGReS (DFG) – collaboration with MA Müller (Charité, Berlin)
• Autophagy Inducers (Brain&Behaviour Research Foundation, Max-Planck Society, KAHN-I Fund) – collaboration with MPI Psychiatry & LDC Dortmund
• AMPAR Inducers (Max-Planck Society, KAHN-I Fund) – collaboration with MPI Psychiatry & LDC Dortmund
• ProATTaC (Volkswagen Foundation) – collaboration with MA Müller (Charité, Berlin), Jakob Trimpert (FU Berlin), LDC Dortmund
• AutoResilience (DFG) – collaboration with MV Schmidt (MPI Psychiatry)
• PROGRESS (Era-Net Neuron/ DFG) – collaboration with MB Müller (Mainz), J Bohacek (Zurich), H Sork (Tartu), I Hovatta (Helsinki)
• MoodTransfer (Volkswagen Foundation) – collaboration with MB Müller (LIR, Mainz)
• AutoHealth  (BMBF) – collaboration with R Contu (PORT, Wroclaw), M Maroun (Haifa), MV Schmidt (MPI Psychiatry), HY Eser (Istanbul)
• StressEV (DFG) – collaboration with B Jurek (LMU, Munich)
• Neuro-aCSis Stipend (2023) – awarded to Tim Ebert
• Neuro-aCSis Stipend (2024) – awarded to Sarah Mackert
• Humanstudien (Registriert bei CinicalTrials.gov)
• AutoFast – NCT04739852 – collaboration with A Michalsen (Charité Berlin)
• HighStress – NCT05144022 
• StressLess – NCT04823806 – collaboration with F Madeo (Graz) & G Kroemer (Paris)
• AutoSport – NCT05359744 – collaboration with J Stepan (Salzburg)
• NutriMol – NCT06016530

Kontakt

Dr. rer. nat. Nils Gassen
E-Mail: Enable JavaScript to view protected content.

Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie
Universitätsklinikum Bonn AöR
Venusberg Campus 1
53127 Bonn
Tel.: +49 228 287-15793

Offene Stellen

Studenten aus den Bereichen Molekulare Biologie, Biochemie, Pharmakologie oder den Neurowissenschaften haben als Teil der Arbeitsgruppe die Möglichkeit Arbeiten zum MSc, Dr. rer nat. oder Dr. med. zu bearbeiten.