Arbeitsgruppe für Translationale rheumatologische Forschung Bonn (TARRAGON)

Die Arbeitsgruppe für Translationale rheumatologische Forschung Bonn (TranslationAl Rheumatological ReseArch Group bONn, kurz TARRAGON) bildet die entscheidende Schnittstelle zwischen laborexperimenteller Grundlagenforschung und der klinischen Patientenversorgung. Im Rahmen vielfältiger durch die TARRAGON-Arbeitsgruppe initiierter translationaler Projekte werden Forschungshypothesen „from bench to bedside and vice versa“ gebracht. Sowohl eigenständig als auch in Kooperation mit bedeutenden grundlagenwissenschaftlichen Institutionen erforscht die AG molekulare Mechanismen und immunologische Zusammenhänge anhand von humanen Materialproben aus der klinischen Praxis (u.a. Synovialgewebe, Gelenkpunktat, Blut und Serum) und verknüpft die Ergebnisse der experimentellen Untersuchungen ununterbrochen mit patientennahen klinischen Daten. Die Ziele sind ein besseres Verständnis für die Ursachen und Ausprägungen rheumatologischer Erkrankungen und die Entwicklung innovativer Behandlungsstrategien.

Folgende thematische Schwerpunkte werden derzeit adressiert:

First in human: Untersuchung der HVCN1 Expression und Levels an MPO sowie oxidierter DNA (8-OHdG) in Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLEOx-Studie)

Granulozytäre Neutrophile spielen in der Pathogenese des systemischen Lupus erythematodes (SLE) nachweislich eine Schlüsselrolle. Darüber hinaus sind viele Teile der Krankheitsentstehung weiterhin ungeklärt. Vorarbeiten zeigten im Mausmodell bereits die Regulation wichtiger Funktionen der Neutrophilen durch den spannungsgesteuerten Wasserstoffkanal 1 (HVCN1), dessen Mangel bei alten Mäusen eine SLE-ähnliche Autoimmunerkrankung verursacht. Neben weiteren Effekten reguliert HVCN1 die Sekretion von Myeloperoxidase (MPO) und die Freisetzung neutrophiler extrazellulärer Fallen (NETs) in Mäusen und steuert so die Entzündung.
Zur wissenschaftlichen Untersuchung, ob eine reduzierte HVCN1-Expression mit nachfolgend erhöhter MPO- und NET-Freisetzung einen Pathomechanismus darstellt, der sich auch beim Menschen finden lässt und entscheidend zur Krankheitsentstehung und -aktivität bei SLE-Patienten beiträgt, konzipierten wir gemeinsam mit der Arbeitsgruppe Immunregulation des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (Leitung: Dr. Melania Capasso) die erste Studie am Menschen zu diesem Thema.
Neben der Untersuchung der genannten Entzündungsmediatoren erfasst diese prospektive Studie die klinische Krankheitsaktivität, labordiagnostische und weitere patientenfokussierte Parameter.

Wissenschaftliche Veröffentlichungen:
Bauer CJ, Offermann N, Gagliardi C, Brossart P, Capasso M, Schäfer VS
First-in-human investigation of hydrogen voltage-gated channel 1 (HVCN1) expression and levels of myeloperoxidase and oxidized DNA (8-OHdG) in patients with Systemic Lupus Erythematosus (SLEOx study) – an interim analysis
European League Against Rheumatism (EULAR) Jahreskongress, Juni 2023, Mailand

Untersuchung des Einflusses des humanen Mikrobioms auf die Pathogenese und der Rezidiv-Wahrscheinlichkeit bei Riesenzellarteriitis (RZA-Mikrobiom)

Im Rahmen der RZA-Mikrobiom-Studie wird das Ziel verfolgt, den Einfluss des Mikrobioms – definiert als die Gesamtheit der mikroskopisch kleinen Lebewesen, die den menschlichen Körper besiedeln, einschließlich der Bakterien im Darm – auf die Pathogenese und den Krankheitsverlauf der Riesenzellarteriitis zu erforschen. Die Riesenzellarteriitis, eine autoimmune Vaskulitis des höheren Lebensalters, betrifft primär große bis mittelgroße Arterien und manifestiert sich klinisch durch eine Vielzahl von Symptomen, darunter Fieber, Nachtschweiß, allgemeine Abgeschlagenheit, Muskel- oder Kauschmerzen sowie neuroophthalmologische Komplikationen, die von Sehbeeinträchtigungen bis hin zu Blindheit oder Schlaganfall reichen können. Der gegenwärtige therapeutische Ansatz basiert auf immunmodulierenden Maßnahmen, einschließlich der Verabreichung von hochdosiertem Kortison. Angesichts der gravierenden Nebenwirkungen einer langfristigen Kortisontherapie besteht ein dringendes Interesse, durch ein vertieftes Verständnis der Krankheitsmechanismen alternative, Kortison sparende Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln.

Frühere Forschungen haben bei anderen immunvermittelten Erkrankungen, wie der rheumatoiden Arthritis, signifikante Unterschiede im Mikrobiom nachgewiesen. Zudem existieren Belege, dass eine Modifikation der mikrobiellen Zusammensetzung bei bestimmten Erkrankungen, beispielsweise der Immunthrombozytopenie (ITP), die Krankheitsaktivität beeinflussen kann. Im Kontext der Riesenzellarteriitis haben bisherige Studien das Mikrobiom der Betroffenen lediglich in geringem Umfang untersucht, weshalb bislang keine fundierten Aussagen über die Bedeutung des Mikrobioms für die Pathologie dieser Erkrankung getroffen werden können. In Kooperation mit der Arbeitsgruppe um Prof. Martin Kriegel (Münster), die auf die Erforschung des Mikrobioms und dessen Interaktion mit dem menschlichen Immunsystem spezialisiert ist, strebt die vorliegende Studie an, die Relevanz des Mikrobioms für die Pathogenese und den Verlauf der Riesenzellarteriitis umfassend zu untersuchen.

Durchflusszytometrische Untersuchung von Synovialbiopsien bei Patienten mit aktiver Arthritis unter Biologika-Therapien (SynBiop23)

Die Psoriasis Arthritis sowie die rheumatoide Arthritis sind chronische Autoimmunerkrankungen, welche sich an unterschiedlichen Gelenken des Körpers manifestieren können. Pathophysiologisch zeigt sich die Verknüpfung von zellulären und humoralen Prozessen. Als Beispiel kann die IL-23/TH17 Achse genannt werden, welche eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Psoriasis Arthritis spielt.

Sogenannte „biological“ oder „target synthetic disease modyfying antirheumatic drugs“ (b-/ts-DMARDs) werden heutzutage bei Therapieversagen unter „classical DMARDs“ gegeben und zeigen ein gutes Ansprechen. Dennoch kann es auch unter dieser Therapie zu einem Therapieversagen kommen. Neue Untersuchungen haben bereits ergeben, dass eine vermehrte Th1/Th2 Zell Differenzierung sowie humorale Antwort im Bereich der Synovia mit einem guten Therapieansprechen auf TNF-alpha Inhibitoren verbunden ist. Ursachen für ein nicht-Ansprechen bleiben jedoch unklar.
Diese Studie untersucht, in Kooperation mit der AG von Prof. Dr. rer. nat. Schlitzer (LIMES Institut Bonn), die zelluläre Zusammensetzung der Synovia bei Therapieversagen unter b-/ts DMARD Therapie. Hierbei werden Synovialbiopsien ultraschallgesteuert nach den Empfehlungen der EULAR Synovitis und OMERACT Synovial Tissue Biopsy Arbeitsgruppe durchgeführt (siehe Bild 1+2). Im Unterschied zu diagnostischen Gelenkbiopsien bietet eine Synovialbiopsie einen deutlichen Mehrwert bei gleichem Interventionsrisiko. Dies soll helfen Resistenzmechanismen zu entdecken und neue Therapiestrategien zu entwickeln.
Erste Ergebnisse weisen auf eine vermehrte Aktivität von Makrophagen, insbesondere auch „klassischen“ Monozyten (CD14+/CD16-) hin.

Krankheitsspezifische Signaturen auf metabolomischer, Myokin- und Proteomebene und Möglichkeiten der bewegungsabhängigen Einflussnahme

In zwei großen klinischen Studien der TARRAGON-Arbeitsgruppe wird derzeit prospektiv der Effekt eines 12-wöchigen Kaatsu-Blutflussrestriktionstraining und der Effekt eines 12-wöchigen konventionellen Krafttrainings bei PatientInnen mit rheumatoider Arthritis, Psoriasisarthritis und Polymyalgia rheumatica gegenübergestellt. Insbesondere verspricht das Kaatsu-Blutflussrestriktionstraining gegenüber dem konventionellen Krafttraining den Vorteil, dass durch den zusätzlichen hypoxie-vermittelten Trainingsreiz mit geringerem Trainingsgewicht trainiert werden kann und somit trotz geringerer Belastung und gelenkschonenderem Training ein vergleichbarer Hypertrophiereiz für die Muskulatur erreicht wird.
Parallel zur klinischen Datenerhebung sind beide Studien verknüpft mit der Materialgewinnung für weiterführende Laboranalysen. Diese umfassen beispielsweise Myokinanalysen.
Myokine werden von der körpereigenen Muskulatur während des Sportes produziert. Sie regulieren die Entzündungsreaktionen im Körper – als das prominenteste Beispiel sind Interleukine zu nennen, welche in der Krankheitsausprägung der rheumatoiden und der Psoriasis-Arthritis eine entscheidende Rolle spielen. Angesichts der erfolgreichen interleukin-vermittelten Krankheitsmodulation durch verschiedene Medikamente ist auch die Ergründung non-pharmakotherapeutischer Interventionsansätze über sportliche Aktivität von besonderem Interesse. Über die Betrachtung von Myokinsignaturen hinaus sind auch Analysen des Metaboloms und Proteoms in gemeinsamer Zusammenarbeit mit der Wilhelm Arbeitsgruppe (Leitung: Prof. Christoph Wilhelm, Ph.D.) geplant.

Wissenschaftliche Veröffentlichungen:
Bauer CJ, Sturhahn M, Behning C, Petzinna S, Brossart P, Preuß P, Schäfer VS
Der Effekt von Blutflussrestriktionstraining bei Patienten mit Psoriasis Arthritis im Vergleich zu konventionellem Krafttraining - Interim-Analyse einer prospektiven, randomisierten Pilotstudie
Jahreskongress der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, April 2023, Berlin

Bauer CJ, Sturhahn M, Behning C, Petzinna S, Brossart P, Preuß P, Schäfer VS
Der Effekt von Blutflussrestriktionstraining bei Patienten mit rheumatoider Arthritis im Vergleich zum konventionellen Krafttraining- Interim- Analyse einer prospektiven, randomisierten Pilotstudie
129. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin e. V., April 2023, Wiesbaden

Bauer CJ, Kürten L, Petzinna S, Brossart P, Preuß P, Schäfer VS
Der Effekt von Blutflussrestriktionstraining bei Patienten mit Polymyalgia rheumatica im Vergleich zu konventionellem Krafttraining – eine prospektive randomisiert-kontrollierte Pilotstudie (PORFLOW-Studie)
In Einreichung zum Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie, August 2023, Leipzig